Auf der Suche nach dem Weltraum, um Arthrose zu heilen

Osteoarthritis betrifft Hunderte Millionen Menschen auf der ganzen Welt. Alan Grodzinsky, ’71, ScD ’74, möchte ihren Schmerz beenden.

26. Oktober 2021 Alan Grodzinsky

Osteoarthritis betrifft Hunderte Millionen Menschen auf der ganzen Welt. Alan Grodzinsky ’71, PhD ’74, möchte ihren Schmerz beenden.Webb Chappell

1976 war Alan Grodzinsky ’71, ScD ’74, etwas frustriert.



Er hatte zwei Jahre damit verbracht, einen Grundkurs über Halbleiterphysik und -schaltkreise am Department of Electrical Engineering and Computer Science des MIT zu unterrichten und dabei den Stoff in dem schnelllebigen Bereich gelernt. Das ließ ihm keine Zeit für Recherchen. Dann ergab sich eine goldene Gelegenheit.

Mit der Hilfe des verstorbenen Irving London, Gründer des Harvard-MIT-Programms für Gesundheitswissenschaften und Technologie, gewann Grodzinsky ein Sabbatical am Boston Children's Hospital unter der Mentorschaft des verstorbenen Mel Glimcher, Chef der orthopädischen Chirurgie und bahnbrechender Forscher auf dem Gebiet der Biologie aus menschlichen Knochen und Kollagen.

Glimcher wollte ein Forschungsprojekt über Knorpel, die zähe Fasermatrix, die die Gelenke auskleidet, und über Osteoarthritis, die chronische, schmerzhafte Krankheit, die diesen Knorpel abbaut, starten.

Es passte perfekt zu dem 29-jährigen Grodzinsky, der seinen ScD mit der Untersuchung der elektrischen Eigenschaften von Kollagen, einem der Bestandteile von Knorpel, erworben hatte. Am Ende des Jahres war er auf dem Weg, dem er seitdem gefolgt ist: dem Versuch, wirksame Behandlungen für Osteoarthritis zu finden, die weltweit die Hauptursache für chronische Schmerzen und Behinderungen ist. Es betrifft mehr als 30 Millionen Amerikaner und Hunderte Millionen weltweit.

Es ist eine enorme finanzielle Belastung und Behinderungsbelastung. Und obwohl es nicht tödlich ist, trägt es sicherlich zum Verlust der Lebensqualität bei, sagt Joseph Buckwalter, ein orthopädischer Chirurg und Osteoarthritis-Experte aus Iowa, der Grodzinsky seit Jahrzehnten kennt. Die Kosten für den totalen Gelenkersatz, hauptsächlich Knie und Hüfte, gehören zu unseren größten Gesundheitsausgaben.

Kein Plan für Schmerzen

Die US Food and Drug Administration hat keine krankheitsmodifizierenden Medikamente für Osteoarthritis zugelassen – Medikamente, die die zugrunde liegende Erkrankung und nicht nur die Symptome behandeln. Die meisten Betroffenen, sagt Grodzinsky, auf die sie hoffen können, sind Schmerzmittel wie Motrin, gelegentliche Injektionen von Steroiden und schließlich eine Gelenkersatzoperation. In den USA werden jedes Jahr mehr als eine Million Knie- und Hüftgelenkersatzoperationen vorgenommen, und es wird erwartet, dass die Zahl mit zunehmendem Alter der Bevölkerung in die Höhe schnellen wird.

Während ältere Menschen am anfälligsten für Osteoarthritis sind, hat Grodzinsky einen Großteil seiner Forschung auf jüngere Menschen konzentriert, insbesondere auf weibliche Sportler, die häufig nach Knieverletzungen an dieser Erkrankung erkranken.

Zehntausende junge Frauen erleiden jedes Jahr Verletzungen am vorderen Kreuzband ihrer Knie. Wenn ich meinen Kurs am MIT über Biomechanik unterrichte, sagt Grodzinsky, frage ich nach Kreuzbandverletzungen, und heute gehen genauso viele Hände hoch wie früher. Ich habe kürzlich einen Kurs an der Harvard Medical School gehalten, und von den 20 Studenten in der Klasse hatten vier Frauen Kreuzbandrisse erlitten, und eine war bei ihrer dritten Operation.

Ärzte können diese Risse reparieren, sagt er, aber sowohl Männer als auch Frauen, die Gelenkverletzungen erleiden, haben immer noch ein hohes Risiko, in den Folgejahren an Arthrose zu erkranken. Und während ein Kniegelenkersatz den Auswirkungen von Arthrose entgegenwirken kann, zögern Ärzte, solche Operationen bei jüngeren Menschen durchzuführen, da sie wahrscheinlich wiederholt werden müssen, nachdem das erste künstliche Gelenk abgenutzt ist.

Ein Knieimplantat kann Jahre halten, sagt Buckwalter, aber ich hätte Albträume, wenn ich es bei jemandem unter 40 machen würde, weil die Wahrscheinlichkeit fast überwältigend ist, dass er ein weiteres braucht.

Nanopartikel Rx

Forscher haben bestehende Medikamente identifiziert, die das Auftreten von Osteoarthritis lindern könnten, aber sie werden durch die Tatsache behindert, dass Knorpel keine natürliche Blutversorgung haben, sagt Grodzinsky. Wenn Ärzte ein Steroid in das Kniegelenk injizieren, um Entzündungen zu reduzieren, scheidet der Körper den größten Teil des Medikaments aus, bevor es in den Knorpel gelangen kann.

Um dieses Problem anzugehen, hat sein Labor Pionierarbeit in der Forschung mit Nanopartikeln, Knien menschlicher Leichen und sogar Missionen zur Internationalen Raumstation geleistet.

Knieforschungsbild

Sechs Tage nachdem ein arthritisches Knie mit Nanopartikeln behandelt wurde, die den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (blau) enthielten, sind die Partikel durch den Knorpel des Kniegelenks eingedrungen.

BRETT GEIGER UND JEFF WYCKOFF

Beginnend mit diesem Sabbatical vor mehr als vier Jahrzehnten lernte Grodzinsky eine wichtige Tatsache über Knorpel. Während die Gewebefasern selbst einen Teil der Unterstützung für unsere Gelenke bieten, kommt ein Großteil ihrer Stärke von ihren elektrostatischen Eigenschaften. Es stellt sich heraus, dass etwa die Hälfte der kompressiven mechanischen Steifheit unseres Knorpels auf elektrostatische abstoßende Wechselwirkungen zwischen negativ geladenen Zuckerketten zurückzuführen ist, sagt er.

Diese negativ geladene Gewebematrix bietet auch eine Möglichkeit, Medikamente direkt in das Gewebe zu bringen: indem sie in positiv geladene Nanopartikel geladen werden. Grodzinskys Team konnte in Knieknorpel menschlicher Leichen zeigen, dass solche Partikel den frühen Entzündungen und Schäden durch Verletzungen entgegenwirken können.

Die ersten Arbeiten zu Nanopartikeln wurden vor einigen Jahren von Grodzinskys ehemaliger Doktorandin Ambika Bajpayee, MNG ’07, PhD ’15, jetzt Professorin an der Northeastern University, begonnen. Bajpayee arbeitete dann mit Paula Hammond zusammen, Leiterin der Abteilung für Chemieingenieurwesen des MIT, die Pionierarbeit bei der Verwendung von Nanopartikeln zur Abgabe von Medikamenten an Krebstumore geleistet hatte.

Im Grodzinsky-Labor werden die wirkstoffhaltigen Nanopartikel in die Gelenke von Tieren gespritzt, genau wie bei menschlichen Patienten, sagt er, und wenn sie einmal drin sind, können sie in der richtigen Konzentration bleiben, wenn sie in der richtigen Konzentration verwendet werden für viele Wochen eingebettet in die faserige Matrix.

Die Gruppe hat sich auf die Auslieferung von zwei bereits für den Menschen zugelassenen Medikamenten konzentriert.

Eines davon ist das entzündungshemmende Dexamethason, das auch erfolgreich zur Behandlung von Atemproblemen bei einigen hospitalisierten Covid-19-Patienten eingesetzt wurde. Der andere ist insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF-1), ein Hormon, das das Wachstum von Knochen- und Knorpelgewebe fördert und bei Kindern angewendet wurde, die kleiner als normal geboren wurden.

Das Dexamethason verringert den Abbau von Knorpel nach einer Verletzung, sagt Grodzinsky, während IGF-1 die Gewebereparatur fördern kann.

Tierversuche mit IGF-1 wurden in Zusammenarbeit mit Hammond durchgeführt, und Grodzinskys Labor hat diese experimentelle Behandlung auch auf menschliches Gewebe ausgeweitet, wobei es sich auf Proben von Toten stützte. Bisher konnte das Labor Teile von Knieknochen, Knorpel und Synovialgelenkkapsel von 45 Spendern erhalten, sagt Garima Dwivedi, Postdoktorandin im Labor.

Dwivedi und ihre Kollegen geben die Proben in Vertiefungen, die in Plastikplatten eingebaut sind, und halten sie stoffwechselaktiv. Dann wenden sie einen mechanischen Aufprall an, der das nachahmt, was bei einer Knieverletzung passiert. Dadurch werden entzündliche Moleküle freigesetzt, die als Zytokine bekannt sind, und es beginnt ein ähnlicher Prozess wie bei Osteoarthritis.

Weltraum

In dieser Arbeit geben die Forscher die Nanopartikel in das Kulturmedium, das die Gewebeproben umspült – eine Technik, die sie auch in zukünftigen Experimenten auf der Raumstation anwenden könnten, die zu einem Magneten für Forscher geworden ist, die Alterskrankheiten untersuchen.

Wissenschaftler wissen seit Jahren, dass menschliches Gewebe im erdnahen Orbit schneller altert als auf der Erde, obwohl die Gründe etwas mysteriös sind. Eine Analyse schätzte, dass die Muskeln und Knochen von Astronauten in der Mikrogravitation zehnmal schneller verkümmern.

Herauszufinden, wie Gelenkschäden repariert werden können, kann für zukünftige langfristige Weltraummissionen von entscheidender Bedeutung sein.

Mit Mitteln des NIH und der NASA schickte Grodzinskys Labor 2019 und 2020 Proben von Knieknorpel-Knochen-Pfropfen und Synovialgewebe zur ISS. Sie hofften festzustellen, ob eine Arthrose-ähnliche Krankheit in einer Schale ausgelöst werden könnte, um zu simulieren, was beim Menschen passiert nach einer Knieverletzung – unter Verwendung der Mikrogravitationsumgebung, um die mechanischen Prozesse bei der Arbeit zu erforschen und zu eliminieren – und um zu versuchen, sie mit Dexamethason und IGF-1 zu behandeln.

Die vorläufigen Ergebnisse seien ermutigend gewesen, sagt er. Bei der letzten Reise zur ISS stellte das Labor fest, dass beide Medikamente die Schäden in vielen der Knorpelproben reduzierten.

Da die meisten Forscher heutzutage betonen, dass es wahrscheinlich kein einziges Wundermittel geben wird, glauben wir, dass die Möglichkeit, Kombinationen von Medikamenten in vitro zu testen, ein wichtiger Schritt nach vorne ist, sagt Grodzinsky.

Die Arbeit in der Mikrogravitation könnte sich auch für zukünftige Weltraummissionen auszahlen, sagt Dwivedi. Astronauten, die intensiv im Weltraum trainieren, um der Atrophie entgegenzuwirken, an der Muskeln und Knochen unter schwerelosen Bedingungen leiden, erleiden dreimal häufiger Aufprallverletzungen als Menschen auf der Erde, sagt sie, daher kann es entscheidend sein, herauszufinden, wie Gelenkschäden repariert werden können für zukünftige Langzeit-Weltraummissionen.

Sympathische Betreuung

Grodzinsky schien immer dazu bestimmt zu sein, am MIT ein Zuhause zu finden.

Aufgewachsen auf Long Island, wo er öffentliche Schulen im boomenden Nachkriegsvorort East Meadow besuchte, besuchte er manchmal seinen älteren Bruder Stephen Grodzinsky ’65, SM ’67 im Burton House. Er erinnert sich, dass er dachte: Das sieht großartig aus für mich.

Anschließend erhielt er seinen ScD unter dem verstorbenen James Melcher, dem Direktor des Labors für elektromagnetische und elektronische Systeme der Schule. Aber bald kam eine Rezession, und die einzigen Stellen, die ihm angeboten wurden, waren ein Postdoc im eisigen Saskatchewan und eine Assistenzprofessur für Musik und Ingenieurwesen in Brasilien. Seine Mentoren – darunter Ioannis Yannas, der vor allem für die Erfindung künstlicher Haut bekannt ist – ermutigten ihn, bei ihm zu bleiben, und boten ihm eine Lehrstelle für Elektrotechnik an. Seitdem ist er am Institut.

1995 gründete das MIT das Center for Biomedical Engineering, um die Forschung auf einem damals neuen Gebiet voranzutreiben. Drei Jahre später wurde Grodzinsky auf seinen jetzigen Posten als Direktor berufen. Damals wechselte seine Fakultätszugehörigkeit zum neu gegründeten Fachbereich Bioingenieurwesen mit gemeinsamen Berufungen in EECS und Maschinenbau.

Grodzinsky glaubt, dass jeder Forschungserfolg, den er erzielt hat, das direkte Ergebnis der großartigen Doktoranden und Postdocs war, die wir am MIT gewinnen konnten. Sie wiederum sind unter seiner mitfühlenden Mentorschaft erfolgreich.

Es war eine Freude, mit ihm zusammenzuarbeiten, vor allem, weil er einem viel Freiheit gibt, eigene Ideen zu entwickeln, sagt Postdoc Dwivedi. Und egal, wer Sie sind und in welcher Karrierestufe Sie sich befinden, er hört Ihnen mit größter Aufmerksamkeit und Respekt zu.

Professor Gropdzinsky und Frau Gail

Grodzinsky und seine Frau Gail, jetzt pädiatrische Neuropsychologin am Boston Children’s Hospital, trafen sich beim Kammermusikspielen.

WEBB CHAPPELL

Sie schätzt auch seine persönliche Unterstützung. Als ihre Eltern in Indien im April an Covid erkrankten, gab er mir völlig freie Zeit, um mich um sie zu kümmern, sagt sie.

Grodzinsky selbst hat es geschafft, Arthrose zu vermeiden, obwohl er im Alter von 74 Jahren in der höchsten Risikokategorie für die Krankheit liegt.

Vielleicht, überlegt er, liegt es daran, dass ihn seine Berufung als Musiker beweglich gehalten hat. Nach jahrelangem Klavierunterricht an der Third Street Music School Settlement in New York wurde er im Grundstudium Solobratscher des MIT Symphony Orchestra. Er spielte auch in freiberuflichen Streichquartetten, nachdem er seinen ScD abgeschlossen hatte, und lernte seine Frau Gail kennen, die Kammermusik spielte.

Nachdem ich mit 18 Jahren offiziell als Student den Campus betreten habe, sagt er mit einem Lächeln, habe ich irgendwie nie einen Weg gefunden, ihn zu verlassen.

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