Der Schmerzschalter

Die Forschung von Professor Fan Wang konzentriert sich auf Schaltkreise im Gehirn, die die Schmerzwahrnehmung steuern. Ihre Arbeit könnte es eines Tages ermöglichen, Schmerzen ohne Opioide zu behandeln.

24. August 2021 Professor Fan Wang

Cody O’Loughlin

Fan Wang verbringt die meisten ihrer Arbeitstage in einem Labor, wo sie Experimente überwacht, Unmengen von Daten überprüft und ein Team von Forschungswissenschaftlern leitet.



Ihr Labor im MIT-Gebäude 46, in das sie nach ihrem Eintritt in die Fakultät im Januar einzog, ist makellos und ordentlich, ein steriler Ort, der von Strenge und Zahlen beherrscht wird, wo tägliche Interaktionen mit Forschungsmäusen genauso wahrscheinlich sind wie mit Menschen.

Aber Wang denkt heutzutage mehr über die menschlichen Dimensionen ihrer Arbeit und ihre Auswirkungen auf die chaotischen Bereiche von Emotionen und Hoffnung nach. Nachdem sie und ihre Kollegen letztes Jahr in Nature Neuroscience einen Artikel über Schmerzunterdrückung veröffentlicht hatten, strömte eine Flut von Menschen in ihr Leben – Fremde, die mit unerklärlichen, nicht gelinderten und unerbittlichen Schmerzen leben. Sie schickten E-Mails. Sie wollten ihre Hilfe. Sie wollten sich vergewissern, dass dies nicht der Fall war alles in ihrem Kopf .

Sie sagten: „Dr. Wang, ich bin bereit, dein Versuchskaninchen zu sein“, erinnert sie sich. Es zeigt nur, wie verzweifelt sie sind.

Wang, Forscherin am McGovern Institute for Brain Research und Professorin für Gehirn- und Kognitionswissenschaften, hat einen Großteil ihrer Karriere damit verbracht, die sensorische Wahrnehmung zu erforschen und wie das Gehirn Berührungen und Schmerzen interpretiert. Sie und ihr Team arbeiten nun daran, neue Schmerzunterdrückungszentren im Gehirn zu verstehen, in der Hoffnung, eine Linderung zu finden, die keine Opioide erfordert.

Wenn sie Erfolg haben, könnte ihre Arbeit die Behandlung von Schmerzen grundlegend verändern und das Leben unzähliger Menschen neu gestalten und möglicherweise die kaskadierenden Auswirkungen der Sucht verhindern, die oft mit dem Opioidkonsum einhergehen.

Ich möchte nur einen Weg finden, Schmerzen zu lindern, sagt Wang bescheiden.

Aber die Gehirnbereiche, auf die sie sich konzentriert – die Orte, an denen Anästhesie, Schmerz und Schlaf kontrolliert werden – sind unglaublich komplex, und die Aufgabe, die vor ihr liegt, ist monumental.

Eine wilde Vermutung

Wang, ein selbsternannter Wissenschafts-Nerd, wuchs in Peking auf und kam zuerst als Doktorand in die USA. Am 25. August 1993 kam ich am JFK an, erinnert sie sich mit typischer Präzision und einem Hauch von Nostalgie.

Wang besuchte die Columbia University, lebte in einer von Kakerlaken verseuchten Wohnung und saß auf den Nasenbluten-Sitzen an der Met. Wang war besessen von New York City und all seinen Möglichkeiten. Sie wurde an der Columbia von Nobelpreisträger Richard Axel betreut und forschte als Postdoktorandin an der Stanford University bei Marc Tessier-Lavigne. 2003 landete sie an der Duke University, wo sie von der Assistenzprofessorin zur ordentlichen Professorin für Neurobiologie an der medizinischen Fakultät aufstieg, bevor sie ans MIT kam.

Wang war schon immer an sensorischer Wahrnehmung interessiert, und ihre frühen Forschungen konzentrierten sich auf den Geruchssinn, indem sie die sensorischen Neuronen von der Nasenhöhle bis zum Riechkolben verfolgten, dem Teil des Gehirns, der für die Verarbeitung der Wahrnehmung von Gerüchen verantwortlich ist. Die Forscher hätten nur ein begrenztes Verständnis der Schmerzwahrnehmung, sagt sie. Das gilt noch Jahrzehnte später.

Wir wissen, dass es sensorische Enden in der Haut und den Fingern gibt, die Sie Temperatur und Textur spüren lassen. Diese Wahrnehmung entsteht im Gehirn, sagt Wang. Ich wollte das auf höheren Ebenen verstehen – die Entwicklung des Systems verstehen.

Wang war von der Arbeit des amerikanischen Arztes Henry Beecher inspiriert und fasziniert, der bekanntermaßen Fälle von Soldaten des Zweiten Weltkriegs dokumentierte, die schwere Verletzungen erlitten, aber keine Schmerzen verspürten, als sie vom Schlachtfeld in Militärkrankenhäuser gebracht wurden. Sie sollten Schmerzen haben, aber sie sind es nicht. Ihr Gehirn wird in einen Zustand versetzt, in dem sie keine Schmerzen verspüren, erklärt Wang. Obwohl ihre sensorischen Neuronen intakt blieben, sagt sie, registrierten diese Reizdetektoren die Schmerzwahrnehmung nicht: Das ist im Gehirn.

Sie war auch fasziniert von Berichten über Patienten unter Vollnarkose, die sich Operationen unterziehen mussten, die bei Bewusstsein waren – einige erinnerten sich sogar daran, den Chirurgen sprechen gehört zu haben –, aber keine Schmerzen verspürten.

Was, fragte sie sich, tat das Gehirn in diesen Fällen, und wie konnte man das für stumpfen Schmerz nutzen?

In den 175 Jahren, seit der erste Patient erfolgreich unter Vollnarkose gesetzt wurde, haben Forscher nicht genau herausgefunden, wie es funktioniert. Die vorherrschende Theorie war, dass eine Vollnarkose das Gehirn abschaltet und einen Bewusstseinsverlust verursacht. Aber die Beispiele der Soldaten und der Patienten, die unter Anästhesie bei Bewusstsein waren, veranlassten Wang zu der Frage, ob ein Teil des anästhesierten Gehirns tatsächlich immer noch daran arbeitete, Schmerzen zu unterdrücken.

Es kann Regionen im Gehirn geben, die paradoxerweise durch Anästhetika aktiviert werden, sagt Wang. Und wenn Sie einen aktiven Mechanismus haben, dann können Sie ihn wie einen Schalter umlegen und Schmerzen ausschalten. Das war eine wilde Vermutung.

Um nach einer solchen Region zu suchen, betäubten Wang und ihr Team Mäuse mit vier gängigen Anästhetika und fanden dann unter Verwendung von molekularen Markern Cluster von Neuronen, die diese Verbindungen in einem Teil des Hypothalamus des Gehirns sowie in der Amygdala aktivierten. Da die Neuronen des Hypothalamus ein Neuropeptid exprimieren, das zuvor mit der Schmerzlinderung in Verbindung gebracht wurde, konzentrierte sich Wang darauf, sie zuerst zu untersuchen. Und sie entdeckte zu ihrer Überraschung, dass sie nicht nur mit der Schmerzunterdrückung, sondern auch mit dem unter Vollnarkose auftretenden Bewusstseinsverlust in Verbindung zu stehen schienen. Als sie und ihr Team die Neuronen mit einer Technik aktivierten, die sie bei Duke entwickelt hatte (genannt Capturing Activated Neural Ensembles oder CANE), fielen die Mäuse in einen langen, tiefen Schlaf. Die Erkenntnis, dass mehrere Anästhetika alle eine Region des Gehirns anregen, um einen schlafähnlichen Zustand zu fördern, lieferte den ersten klaren Beweis dafür, dass an der Anästhesie aktive Mechanismen beteiligt sind. Da bekannt ist, dass chronische Schmerzpatienten Schlafprobleme haben, könnte diese Region ein potenzielles Ziel für zukünftige Schlafmittel sein, sagt Wang.

Aufbauend auf dieser Forschung richteten Wang und ihre Kollegen ihre Aufmerksamkeit auf die Anhäufung von Neuronen, die sie in der Amygdala gefunden hatten und die ebenfalls durch Vollnarkose angeregt wurden. War es möglich, dass sie seiner Schmerzunterdrückungsfunktion zugrunde liegen? Es schien unwahrscheinlich, weil die Amygdala der Teil des Gehirns ist, der am meisten mit Angst und der menschlichen Kampf-oder-Flucht-Reaktion in Verbindung gebracht wird, die durch die Aussicht auf Schmerz ausgelöst wird; Es war kein Bereich, der zuvor mit Anästhesie und aktiver Schmerzunterdrückung verbunden war.

Schmerzzentrum in der Amygdala

Wang hat neuronale Schaltkreise in der zentralen Amygdala identifiziert, die mit der Schmerzunterdrückung verbunden sind (oben rot, magenta und gelb gefärbt).

MIT FREUNDLICHER GENEHMIGUNG VON FAN WANG LAB

Bemerkenswerterweise entdeckten Wang und ihr Team, als sie Optogenetik verwendeten, um diese spezifischen zentralen Amygdala-Neuronen zu aktivieren, dass die Mäuse sehr wenig Schmerz verspürten. Mäuse, die einem Entzündungsmittel ausgesetzt waren oder die durch ein Chemotherapeutikum oder Nervendruck verursachte Nervenschmerzen hatten, hörten sofort auf, sich das Gesicht zu reiben und sich die Pfoten zu lecken – ein typisches Selbstpflegeverhalten, das durch Schmerzen ausgelöst wird. Umgekehrt, als die Forscher diese Neuronen deaktivierten, reagierten die Mäuse auf normale Berührungen wie Streicheln des Fells, als ob es schmerzhaft wäre. (Wang sagt, dass ihr Team, als sie diese Neuronen in ihrem normalen Zustand abbildete, eine spontane kontinuierliche Aktivität fand, von der sie glauben, dass sie das Gehirn davon abhält, übermäßig empfindlich auf normale Berührungen zu reagieren.)

Die Forscher erkannten, dass diese Amygdala-Neuronen hemmende Zellen sind, die die Aktivität anderer Neuronen verlangsamen oder stoppen. Und als sie die Verbindungen der Neuronen verfolgten, stellten sie fest, dass sie zwar nicht mit Gehirnregionen verbunden waren, die an der Wahrnehmung und Unterscheidung zwischen Reizen beteiligt waren, die Schmerzen verursachen könnten, aber sie waren mit Regionen im Gehirn verbunden, die an der Verarbeitung der negativen Emotionen und des damit verbundenen Leidens beteiligt waren schmerzhafte Reize. Mit anderen Worten, es schien, dass die Mäuse bei Aktivierung der Amygdala-Neuronen Reize wahrnehmen konnten, die typischerweise Schmerzen verursachen, aber den Schmerz selbst nicht erlebten. Die Art und Weise, wie diese Neuronen mit vielen Gehirnregionen verbunden waren, die die negativen Emotionen von Schmerz verarbeiten, deutete darauf hin, dass die Amygdala-Zellen all diese Regionen hemmen können.

Dies war ein heiliger Gral, weil es bedeutete, dass es einen einzigen Ort im Gehirn gab, der möglicherweise Schmerzen ausschalten konnte. Wir hatten diese wilde Hypothese und sie hat sich bewahrheitet, sagt Wang strahlend.

Ein ungenauer Rauchmelder

Als Nature Neuroscience letztes Jahr Wangs Forschung zur Amygdala veröffentlichte, folgte die Aufmerksamkeit der Medien. Und als Menschen mit chronischen Schmerzen – schätzungsweise 50 Millionen Amerikaner leben damit – lasen, dass es einen möglichen Schalter tief im Gehirn gibt, der ihr ungelöstes Leiden lindern könnte, wandten sie sich an Wangs Labor.

Wang reagierte so zart wie sie konnte. Sie sagte ihnen, dass ihre Forschung zu diesem Zeitpunkt nur an Mäusen liege und dass eine menschliche Therapie noch Jahre entfernt sei.

Ich muss mich immer entschuldigen, sagt sie. Ich sage, es ist nur bei Nagetieren.

Wenn Wang über ihre Forschung spricht, spricht sie schnell, bewegt ihre Hände, um ihre Erklärungen zu betonen, und ihr Gehirn scheint vorauszueilen. Sie spürt eine Dringlichkeit bei ihrer Arbeit. Doch so aufgeregt und belebt sie von den Möglichkeiten ist, so verzweifelt sie auch. Kürzlich erfuhr sie, dass einer der Personen, die sie kontaktierten – ein Mann mit komplexem regionalen Schmerzsyndrom, der Schmerzen verursachte, die trotz aller Bemühungen nicht gelindert werden konnten – sich das Leben genommen hatte.

Sein ganzer Körper fühlte Schmerzen. Nichts hat es gelindert, sagt Wang, ihre Stimme bricht vor Emotionen. Das ist eine schreckliche Art, ein Leben zu führen. Ich kann fühlen, wie schrecklich es ist. Und ich bin so weit davon entfernt, meine Forschung in Therapie umzuwandeln.

Eine andere Person fragte sie kürzlich: Warum lässt Gott uns so viel Schmerz empfinden? sie erinnert sich. Und es hat mich einfach so traurig gemacht, weil ich keine Antwort hatte.

Sie hat jedoch Hoffnung.

Ihre aktuelle Forschung zielt darauf ab, die neuronalen Schaltkreismechanismen zu lokalisieren, die steuern, wie Erwartungen und Erinnerungen unsere Schmerzwahrnehmung verändern. Sie untersucht auch die kontextuelle Komponente von Schmerz mit der Idee, ihn als Wahrnehmungsproblem zu behandeln.

Sie ist, sagt sie, sehr beeinflusst von der Gummihand-Illusion, einem Experiment-Slash-Party-Trick, bei dem Leute springen, wenn eine Gummihand, nachdem sie genauso gestreichelt wurde wie ihre echte Hand, plötzlich mit einem Hammer oder Messer geschlagen wird . Dies deutet ihrer Meinung nach darauf hin, dass die Schmerzreaktion des Gehirns in vielen Fällen sehr wenig mit einem tatsächlichen Schmerzreiz zu tun hat.

Das Schmerzsystem sei wie ein ungenauer Rauchmelder, erklärt sie. Manchmal interpretiert dein Gehirn etwas als Feuer, aber es ist wirklich nur ein geröstetes Stück Brot.

Das Schmerzsystem ist wie ein ungenauer Rauchmelder. Manchmal interpretiert dein Gehirn etwas als Feuer, aber es ist wirklich nur ein geröstetes Stück Brot.

Also arbeiteten Wang und ihr Team erneut mit Mäusen und maßen die Reaktionen der Tiere auf bestimmte Umgebungen, um zu testen, ob sie trainiert werden könnten, den Schalter zur Schmerzunterdrückung selbst einzuschalten. Sie aktivierten zunächst die zentralen Amygdala-Zellen, um Mäusen Schmerzlinderung zu verschaffen, wenn sie sich in einer mit Formen und Streifen bemalten Box befanden. In einer Box mit unterschiedlichen Mustern – der Kontrollbox – erhielten die Mäuse keine Schmerzlinderung. Nach einigen Trainingseinheiten testeten sie die Reaktionen der Mäuse auf verschiedene Reize in den beiden Boxen, ohne die zentralen Amygdala-Zellen zu aktivieren. Interessanterweise zeigten die Tiere eine viel geringere Schmerzreaktion, wenn sie in die Schmerzlinderungsbox gesetzt wurden, als wenn sie sich in der Kontrollbox befanden.

Dies zeigte, sagt Wang, dass ein Kontext, der mit Schmerzlinderung verbunden ist, den schmerzunterdrückenden Schalter in der Amygdala auslösen könnte. Schließlich könnten Menschen auf die gleiche Weise konditioniert werden, sagt sie, ohne dass Medikamente erforderlich sind, um den Amygdala-Schalter zu aktivieren.

Vielleicht kann man sein Gehirn darauf trainieren, auf eine App zu schauen, wenn die schmerzunterdrückenden Amygdala-Zellen durch Medikamente oder Hirnstimulation aktiviert werden, damit sich das Gehirn erinnert. Dann brauche man später nur noch einmal auf die App zu schauen und die Amygdala schaltet den Schmerz aus, sagt sie. Das ist der Traum. Das ist die Zukunft.

Tatsächlich kann das Gehirn letztendlich in der Lage sein, seine Schmerzwahrnehmung neu auszurichten – um Schmerzen, die unerklärlich und chronisch sind oder einfach nicht nützlich sind, auszuschalten.

Wir haben schon so lange keine neue Therapie mehr. Ibuprofen. Andere Drogen. Sie sind uralt, sagt Wang. Wir müssen einen anderen Weg finden.

Wang leitet eine neue Initiative, die Sucht am McGovern Institute untersucht, weil sie glaubt, dass ihre Arbeit zur Schmerzunterdrückung im Gehirn letztendlich dazu führen könnte, dass Patienten keine Opioide mehr benötigen.

Ihre Arbeit mit der Suchtinitiative konzentriert sich darauf, wie Drogenkonsum ein Verlangen nach Drogen im Gehirn erzeugt, das auch nach Behandlung und Linderung der körperlichen Abhängigkeit anhält. Ich empfinde das als tiefen seelischen Schmerz, sagt sie.

Die Ressourcen und Kooperationen am MIT geben ihr das Gefühl, dass die Linderung solcher Schmerzen eine echte Möglichkeit ist. Das ist der Ort, sagt sie. Ich bin entschlossen, einen Weg zu finden, Schmerzen zu lindern. Diese Leute sind so verzweifelt. Sie haben so viel Vertrauen in die Wissenschaft, und ich hoffe, die Wissenschaft lässt sie nicht im Stich.

Schmerz ist in hohem Maße eine vom Gehirn erzeugte Illusion. Alle Wahrnehmungen sind Illusionen, sagt Wang. Aber nur weil es im Kopf ist, heißt das nicht, dass es nicht real ist. Alles ist im Kopf.


Die Wissenschaft der Sucht

Eine neue Initiative des McGovern Institute befasst sich mit Fragen wie, warum manche Menschen süchtig werden und andere nicht.

Jeden Tag sterben in den USA etwa 130 Menschen an einer Opioid-Überdosis. Zwei der wichtigsten vermeidbaren Todesursachen sind Tabak und Alkohol. Jedes fünfte Kind wächst in einem von Sucht betroffenen Elternhaus auf. Dennoch verstehen Wissenschaftler die Biologie hinter dieser chronischen und komplexen Gehirnerkrankung immer noch nicht.

Ein Team von mehr als 20 Neurowissenschaftlern und Ingenieuren des McGovern Institute unter der Leitung von Fan Wang hat mit der Arbeit an einem neuen Versuch begonnen, um festzustellen, wie sich Sucht auf das Gehirn auswirkt, und Strategien zu ihrer Vorhersage, Prävention und Behandlung zu entwickeln.

Mehr als 50 % der Patienten erleiden innerhalb von sechs Monaten nach stationärer Behandlung wegen Alkohol- oder Drogenabhängigkeit einen Rückfall. Professor für Gehirn- und Kognitionswissenschaften Johann Gabrieli ’s Labor verwendet Bildgebung des Gehirns und maschinelles Lernen, um Prädiktoren für Rückfälle zu ermitteln und Patienten mit optimalen Interventionen abzustimmen.

Polina Anikeeva , Professor für Materialwissenschaft und -technik, entwickelt Werkzeuge, die Licht und Magnetfelder verwenden, um Neuronen in der Belohnungsregion des Gehirns zu aktivieren. Indem sie diese Hirnschaltkreise bei Mäusen kontrolliert, kann sie ihre Rolle beim Drogensuchverhalten untersuchen und nach Wegen suchen, die mit der Sucht verbundenen Reaktionen zu verringern. Sie verwendet auch faserbasierte Sonden, die sie entwickelt hat, um elektrophysiologische und neurochemische Biomarker der Sucht zu lokalisieren.

Institutsprofessor und Neurowissenschaftler Ann Graybiel, PhD '71 , untersucht Dopaminwege, die mit Sucht und langfristiger Gewohnheitsbildung verbunden sind. Sie untersucht auch, wie Suchtmittel diese Wege kapern, um das motorische Verhalten und die Bildung von Gewohnheiten voranzutreiben. Indem sie untersucht, wie sich diese Wege bei Menschen mit Sucht unterscheiden, hofft sie, Licht ins Dunkel zu bringen, warum manche Menschen anfälliger für Sucht sind als andere.

Professor für Gehirn- und Kognitionswissenschaften Ed Boyden '99, MEng '99 , entwickelte eine Expansionsmikroskopietechnologie, die es ermöglicht, mikroskopische Verbindungen zwischen Neuronen und die Positionen von Biomolekülen innerhalb von Neuronen sichtbar zu machen. Er kartiert jetzt molekulare und neuronale Schaltkreisveränderungen im Zusammenhang mit Sucht und wird maschinelles Lernen verwenden, um wahrscheinliche Ziele für die Behandlung zu identifizieren.

Professor für Bioingenieurwesen Alan Jasanoff , der MRT-Sensoren entwickelt hat, die die neuronale Aktivität überwachen, verwendet jetzt neue Sensoren, die Neurochemikalien erkennen, um die Kommunikation zwischen Gehirnregionen zu untersuchen, die mit Motivation, Belohnung und Sucht verbunden sind. Sein Ziel ist es, besser zu verstehen, wie Sucht die Funktionsweise des Gehirns verändert.

Weitere Informationen zur Suchtinitiative des McGovern Institute finden Sie unter klicken Sie hier .

– Julie Pryor

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