DNA-basiertes Molecular Computing wird den Weg für programmierbare Pillen ebnen

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Bild von PillenRohpixel | Unsplash

Wissenschaftler wissen seit langem, dass lebende Zellen ein komplexes System von Signalen verwenden, um ihre Umgebung wahrzunehmen und diese Informationen intern und an ihre Nachbarn weiterzuleiten. Bestimmte Signalmoleküle, ihre Konzentration und deren Veränderung im Laufe der Zeit sind einige der Faktoren, die in dieses System einfließen.

Obwohl im Prinzip einfach, entpuppt sich das System als außerordentlich leistungsfähig und komplex. Deshalb ist es schwierig, es zu entschlüsseln. Ein Problem ist die Schwierigkeit, die Signalmoleküle zu erkennen und zu messen, wie sich ihre Konzentration ändert.



Wenn beispielsweise Gammastrahlung Säugetierzellen schädigt, löst sie die Freisetzung eines Proteins namens Kern-p53 aus. Dieses wird in vielen schnellen Impulsen freigesetzt, ein Signal, das die Zelle veranlasst, den Betrieb anzuhalten, um nach Schäden zu suchen (ein Prozess, der als Zellzyklusarrest bezeichnet wird).

UV-Strahlung verursacht jedoch einen längeren Einzelpuls, der sofort den Zelltod auslöst. Aber die Gesamtmenge an freigesetztem p53 kann in beiden Fällen gleich sein.

Moderne molekulare Sensoren können diesen Unterschied nicht erkennen. Es ist ungefähr so, als würde man mit einem Morsecode-Empfänger eine Radiosendung hören – man kann erkennen, ob der Sender funktioniert, aber nicht, was er sendet.

Daher brauchen Biologen dringend eine bessere Methode, um diese molekularen Signale zu messen.

Geben Sie Jackson O'Brien und Arvind Murugan an der University of Chicago ein. Diese Jungs haben eine Methode entwickelt, um Änderungen in molekularen Signalen mithilfe einer leistungsstarken Form der molekularen Berechnung zu messen. Sie sagen, dass ihr Ansatz die Bausteine ​​für eine neue Art der Erforschung und Nutzung von Zellsignalen schafft: Unsere Arbeit legt die Grundlage für die zeitliche Mustererkennung durch analoge molekulare Berechnung.

Die neue Technologie hinter der Arbeit von O’Brien und Murugan ist eine Form des DNA-Computing, auf die synthetische Biologen große Hoffnungen setzen. Das Verfahren basiert darauf, dass ein Stück einzelsträngiger DNA ein anderes in einer doppelsträngigen DNA verdrängen kann, eine Technik, die mit gut entwickelten Werkzeugen präzise gesteuert werden kann

Diese Werkzeuge können die Geschwindigkeit und Reversibilität dieser Verdrängungsstrangreaktionen über viele Größenordnungen hinweg präzise steuern. Dies erzeugt also ein schalterähnliches Verhalten – die Reaktion ist entweder ein- oder ausgeschaltet. Und die Kombination mehrerer verschiedener Schalter macht logische Verknüpfungen möglich.

Das wiederum ebnet den Weg für alle Arten von Rechenaufgaben. Forscher haben gezeigt, wie Verschiebungsstrangreaktionen komplexe Berechnungen durchführen und sogar das Verhalten von Deep-Learning-Netzwerken nachahmen können.

Der Beitrag von O’Brien und Murugan besteht darin, die DNA-Schaltkreise zu skizzieren, die das Vorhandensein bestimmter Signale und deren Veränderung im Laufe der Zeit erkennen können.

Pulsierende Signale variieren auf verschiedene Weise. Die Dauer der Impulse – das Intervall zwischen ihnen – kann sich ändern. Die Länge jedes Pulses kann variieren – Pulse mit der gleichen Periode können zum Beispiel kurz oder lang sein. Dies ist als Tastverhältnis bekannt – der Bruchteil der Zeit, in der der Impuls eingeschaltet ist. Und natürlich kann sich die Anzahl der Impulse ändern.

Wichtig ist, dass die Gesamtmenge des Signals gleich sein kann, selbst wenn die Periode, das Tastverhältnis und die Anzahl der Impulse stark variieren.

Die neue Arbeit besteht darin, die molekulare Maschinerie zu entwerfen, die jedes dieser Merkmale einzeln und unabhängig messen kann. Wir demonstrieren den Decoder für jedes dieser zeitlichen Merkmale, eines nach dem anderen, sagen O’Brien und Murugan.

Und die Ergebnisse sehen vielversprechend aus. Die Forscher haben das Verhalten ihrer Schaltkreise simuliert und sagen, sie funktionieren gut: Wir demonstrieren unsere Konstruktionsprinzipien anhand abstrakter chemischer Reaktionsnetzwerke und mit expliziten Simulationen von DNA-Strangverdrängungsreaktionen.

Natürlich stehen Herausforderungen bevor. Die Schaltkreise können nach vorbestimmten Änderungen in molekularen Signalen suchen, aber mehr Flexibilität wäre nützlich. Es wäre interessant, molekulare Schaltkreise zu entwickeln, die relevante zeitliche Merkmale dynamisch lernen können, wie in maschinellen Lernansätzen, schlagen die Forscher vor.

Und die Schaltung misst noch keine Änderungen in der Amplitude des Signals, was ein weiteres wichtiges Merkmal sein kann.

Darüber hinaus besteht der nächste Schritt darin, diese Schaltung aufzubauen und in die Praxis umzusetzen. Das ist natürlich eine ständige Herausforderung für Synthetische Biologen im Allgemeinen. Frühere Erfolge scheinen zu zeigen, dass Forscher mit Fähigkeiten, die die Grenzen zwischen Nass- und Trockenlaboren überspannen, die größten Erfolge haben, weil sie schnell handeln können, um neue Ideen zu testen.

Die Belohnungen sollten riesig sein. O’Brien und Murugan spekulieren, dass ihr Molekularcomputer dramatische Anwendungen haben könnte. Sie stellen sich eine DNA-Origami-Pille vor, die Medikamente nur dann abgibt, wenn sie ein bestimmtes Signalmuster erhält.

Beispielsweise lösen die Entzündungsreaktion einer Zelle und ihre adaptive Immunantwort unterschiedliche Signalmuster des Transkriptionsfaktors NFkB aus. Eine Pille könnte so programmiert werden, dass sie nur eine davon erkennt und ihre Nutzlast entsprechend freisetzt.

Das mag ein Stück weit weg sein. Nichtsdestotrotz ist die Stranglogik der DNA-Verdrängung eine aufregende Technologie mit großem Potenzial.

Ref: arxiv.org/abs/1810.02883 : Zeitliche Mustererkennung durch analoge molekulare Berechnung

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