Eine Renaissance-Frau für das Nano-Zeitalter

Als Doktorandin in der Harvard-MIT-Abteilung für Gesundheitswissenschaften und -technologie fand Sangeeta Bhatia einen Weg, Leberzellen außerhalb des Körpers am Leben zu erhalten und ihre Funktion wochenlang aufrechtzuerhalten. Sie arbeitete mit mikrofabrizierten Oberflächen, ähnlich denen, die für Computerchips verwendet werden, und ordnete die kniffligen Zellen in Streifen- und Punktmustern an. Indem sie Nährstoffe und andere Zelltypen hinzufügte, gelangte sie zu einer Architektur, die die Ansammlungen von Zellen wie winzige Lebern funktionieren ließ, Medikamente metabolisierte und Proteine ​​produzierte. Ihr bahnbrechendes Modell und seine Nachfolger haben es Bhatia, jetzt Professorin für Bioingenieurwesen am MIT, ermöglicht, die Toxizität und den Metabolismus von Medikamenten sowie eine Vielzahl von Krankheiten zu untersuchen, die die Leber betreffen.

Sie hörte nicht damit auf zu sagen: „Ich kann einige Zellen in einer Schale züchten und sie funktionieren besser“, sagt Tejal Desai, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Bioingenieurwesen und therapeutische Wissenschaften an der University of California, San Francisco. Stattdessen brachte sie unser Verständnis von der Grundlagenwissenschaft bis in die klinische Anwendung. Sie stellt fest, dass Pharmaunternehmen auf der ganzen Welt ein Gerät verwenden, das auf Bhatias Mikroleber basiert, um die Toxizität potenzieller Medikamente zu testen und zu untersuchen, wie sie metabolisiert werden.



Eine Renaissance-Frau für das Nano-Zeitalter

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe März 2016

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Das Labor von Bhatia arbeitet auch an Projekten, die darauf abzielen, gezielt Nanopartikel zur Diagnose und Behandlung von Krebs einzusetzen. Selbst in einem Bereich, der für interdisziplinäres Arbeiten bekannt ist, habe sie ein ungewöhnliches Händchen dafür, Ideen aus verschiedenen Bereichen zu integrieren, darunter Sensortechnologie, chemische Biologie, Nanotechnologie und Ingenieurwesen, sagt Desai.

Bhatia wurde in Boston als Sohn von Einwanderereltern geboren. Ihre Mutter, sagt sie, war eine der ersten weiblichen MBAs in Indien. Ihr Vater war Ingenieur. Traditionellerweise hielten Bhatias Eltern die drei akzeptablen Berufe für ihre Tochter für Ingenieurin, Ärztin und Unternehmerin. Sie lachen jetzt darüber, dass ich, wie sie sagt, alle drei geworden bin. (Tatsächlich sprengen allein Bhatias formelle Titel am MIT die Grenzen einer Visitenkarte: Sie ist Direktorin des Laboratory for Multiscale Regenerative Technologies, John J. and Dorothy Wilson Professor of Health Sciences and Technology & Electrical Engineering and Computer Science, and a Mitglied sowohl des Institute for Medical Engineering and Science als auch des Koch Institute for Integrative Cancer Research, ganz zu schweigen von ihrer Zugehörigkeit zum Broad Institute, dem Howard Hughes Medical Institute, dem Ludwig Center for Molecular Oncology und dem Harvard Stem Cell Institute , und Brigham and Women's Hospital.)

Von oben links nach rechts: 1. Leberzellen (rot), umgeben von einem 3-D-Gitter aus Blutgefäßzellen (grün), modellieren die mikroskalige Organisation menschlichen Gewebes. 2. Papierteststreifen, die wie ein Schwangerschaftstest funktionieren, zeigen das Vorhandensein von Proteinen, die mit Krebs in Mäusen in Verbindung gebracht werden. 3. Diese Zellen, die Bhatias Gruppe aus umprogrammierten Hautzellen generiert hat, sind ein Schritt auf dem Weg zur Schaffung funktionsfähiger menschlicher Leberzellen. 4. Bhatia und Jeff Hasty von der UCSD haben diese Bakterien entwickelt, um einen Ausbruch von fluoreszierendem Protein freizusetzen. Ihr Ziel ist es, Bakterien dazu zu bringen, Medikamente in einem Tumor freizusetzen. 5. Wenn Hydrogelkugeln in Anordnungen in einer mikrofluidischen Kammer eingeschlossen werden können, könnten sie Leberzellen zur Verwendung in Arzneimittelstudien einkapseln. 6. Im Jahr 2011 kündigte das Labor von Bhatia die Entwicklung dieser Mikroleber an, die Tieren implantiert werden kann.

Von oben links nach rechts: 1. Leberzellen (rot), umgeben von einem 3-D-Gitter aus Blutgefäßzellen (grün), modellieren die mikroskalige Organisation menschlichen Gewebes. 2. Papierteststreifen, die wie ein Schwangerschaftstest funktionieren, zeigen das Vorhandensein von Proteinen, die mit Krebs in Mäusen in Verbindung gebracht werden. 3. Diese Zellen, die Bhatias Gruppe aus umprogrammierten Hautzellen generiert hat, sind ein Schritt auf dem Weg zur Schaffung funktionsfähiger menschlicher Leberzellen. 4. Bhatia und Jeff Hasty von der UCSD haben diese Bakterien entwickelt, um einen Ausbruch von fluoreszierendem Protein freizusetzen. Ihr Ziel ist es, Bakterien dazu zu bringen, Medikamente in einem Tumor freizusetzen. 5. Wenn Hydrogelkugeln in Anordnungen in einer mikrofluidischen Kammer eingeschlossen werden können, könnten sie Leberzellen zur Verwendung in Arzneimittelstudien einkapseln. 6. Im Jahr 2011 kündigte das Labor von Bhatia die Entwicklung dieser Mikroleber an, die Tieren implantiert werden kann.

Von oben links nach rechts: 1. Leberzellen (rot), umgeben von einem 3-D-Gitter aus Blutgefäßzellen (grün), modellieren die mikroskalige Organisation menschlichen Gewebes. 2. Papierteststreifen, die wie ein Schwangerschaftstest funktionieren, zeigen das Vorhandensein von Proteinen, die mit Krebs in Mäusen in Verbindung gebracht werden. 3. Diese Zellen, die Bhatias Gruppe aus umprogrammierten Hautzellen generiert hat, sind ein Schritt auf dem Weg zur Schaffung funktionsfähiger menschlicher Leberzellen. 4. Bhatia und Jeff Hasty von der UCSD haben diese Bakterien entwickelt, um einen Ausbruch von fluoreszierendem Protein freizusetzen. Ihr Ziel ist es, Bakterien dazu zu bringen, Medikamente in einem Tumor freizusetzen. 5. Wenn Hydrogelkugeln in Anordnungen in einer mikrofluidischen Kammer eingeschlossen werden können, könnten sie Leberzellen zur Verwendung in Arzneimittelstudien einkapseln. 6. Im Jahr 2011 kündigte das Labor von Bhatia die Entwicklung dieser Mikroleber an, die Tieren implantiert werden kann.

Schon in jungen Jahren war Bhatia ein geborener Tüftler. Einmal nahm sie den kaputten Anrufbeantworter der Familie auseinander, stellte fest, dass einige Teile fehl am Platz erschienen, und setzte ihn wieder zusammen, um seine Funktion wiederherzustellen. In der High School interessierte sie sich für Biologie, und ihr Vater ermutigte sie, über biomedizinische Technik nachzudenken, damals ein aufstrebendes Gebiet. Während des Studiums an der Brown University erforschte Bhatia die Arbeit an der Nervenregeneration und freute sich darauf, sich auf Projekte zu konzentrieren, die auf die Förderung der Gesundheit abzielen.

Nach einer kurzen Tätigkeit bei einem Pharmaunternehmen schrieb sich Bhatia 1991 für ein Maschinenbauprogramm am MIT ein. Sie kam zurück zur Graduiertenschule, erinnert sie sich, weil ihr Job in der Pharmaindustrie zu weit von der menschlichen Schnittstelle entfernt war. Schließlich trat sie dem Labor von Mehmet Toner, SM '85, PhD '89, bei, einem jungen biomedizinischen Ingenieur in der chirurgischen Abteilung des Mass. General Hospital, dessen Enthusiasmus mich einfach umgehauen hat, sagt sie. Toners Ziel war es, ein Gerät zu entwickeln, das einer Dialysemaschine für Patienten mit akutem Leberversagen entspricht: Leberzellen in der Maschine würden das Blut der Patienten verarbeiten, bevor sie es dem Körper zurückführten. Bhatias Herausforderung bestand darin, einen Weg zu finden, die Zellen in einer mechanischen Kartusche zu erhalten.

Dies erwies sich als schwierig. Bhatia arbeitete mit tierischen Zellen und versuchte, die Architektur der Leber nachzubilden, indem er sie auf einem Muster aus wasseranziehenden und wasserabweisenden Oberflächen anordnete. Nach zwei Jahren erfolgloser Bemühungen wurde ihr jedoch klar, dass sie in eine Sackgasse geraten war. Es würde einfach nicht passieren, sagt sie. Auf Anregung einer Kommilitonin tat sie sich schließlich mit der Mikrofabrikationseinrichtung des MIT zusammen, die sich bis dahin fast ausschließlich auf die Herstellung von Computerchips konzentriert hatte. Bhatias Projekt, bei dem es um einen Chip für eine Zellstudie ging, war eines der ersten seiner Art am MIT.

Ich versuche, ziemlich offen zu sein, wenn es darum geht, ein Leben zu haben, Kinder zu haben und eine lohnende Karriere zu haben, also werden sich Frauen hoffentlich dafür entscheiden wollen.

Zu diesem Zeitpunkt war Bhatia in der Harvard-MIT-Abteilung für Gesundheitswissenschaften und -technologie eingeschrieben. (Sie wechselte, nachdem sie beim ersten Mal vom Programm abgelehnt worden war, erinnert sie sich mit einem schiefen Lächeln.) Als Teil des HST-Programms nahm sie an Medizinunterricht teil und verliebte sich in den menschlichen Körper. Sie beschloss, ein MD zu absolvieren, aber sie konnte nicht widerstehen, auch für Forschungsmöglichkeiten ihren Hut in den Ring zu werfen; und während ihres dritten Jahres an der medizinischen Fakultät erhielt sie ein Angebot von der University of California, San Diego, an der Fakultät teilzunehmen. Bemerkenswerterweise schloss Bhatia ihr viertes Jahr an der medizinischen Fakultät in San Diego ab, während sie gleichzeitig die Verantwortung einer Juniorprofessorin übernahm. Ich habe tagsüber im Krankenhaus gearbeitet, Rotationen gemacht und nachts das Labor eingerichtet, sagt sie. Und obwohl die Tenure-Uhr ein Jahr lang tickte, bevor sie sich voll und ganz der Forschung widmen konnte, wurde sie 2002 zur außerordentlichen Professorin an der UCSD ernannt.

Ein paar Jahre später war sie jedoch bereit, an die Ostküste zurückzukehren. Sie und ihr Ehemann Jagesh Shah, SM '95, PhD '99, den sie an ihrem ersten Tag an der HST kennengelernt hatte und der mit ihr nach Kalifornien gezogen war, hatten 2003 eine Tochter bekommen. Sie lebten näher an der Großfamilie in Boston und Toronto wurde zu einer Priorität: Es war ein großer Teil des Lebens, das ich immer wollte, sagt sie. Also suchten sie und Shah gemeinsam, bewarben sich gemeinsam oder bei benachbarten Institutionen. Nachdem sie Zwillingsangebote vom MIT und Harvard erhalten hatten, zogen sie 2005 in die Gegend von Boston.

Bhatia spielt im Alter von vier Jahren mit dem Taschenrechner im Büro ihrer Mutter.

In der Zwischenzeit machte Bhatias Arbeit an Mikrolebern Fortschritte. Sie begann, menschliche statt tierische Zellen zu verwenden, und in einer Reihe von Schlüsselexperimenten zeigte sie, dass ihr System pharmazeutische Verbindungen erkennen kann, die eine Gefahr für Menschen darstellen könnten. So hatte beispielsweise ein Medikament namens Fialuridin, das in den 1990er Jahren als Therapie gegen Hepatitis B untersucht worden war, Tierversuche durchlaufen, ohne dass Sicherheitsbedenken aufkamen. Aber in klinischen Studien verursachte es bei fünf Probanden Leberversagen und Tod. Bhatia zeigte, dass ihr System Fialuridin als unsicher identifiziert hätte. 2008 war sie Mitbegründerin einer Firma namens Hepregen, um das Leberchip-Gerät herzustellen und es an Pharmaunternehmen zu vertreiben. Heute verwenden über 40 Unternehmen auf der ganzen Welt die Methode von Bhatia, um die Sicherheit von Arzneimitteln in Leberzellen zu testen, bevor sie klinische Studien durchführen. Wir können Drogen fangen, die sonst so früh nicht gefangen werden könnten, sagt sie. Bhatia und Kollegen haben ihre Modelle auch verwendet, um Krankheiten zu untersuchen, die die Leber betreffen, wie Hepatitis C, Hepatitis B und Malaria.

An einem sonnigen Oktobernachmittag zeigt Bhatia in einem der sechs weitläufigen Räume ihres Labors auf kleine Behälter, in denen sie und ihr Team Malariamücken aufbewahren, die mit Blut infiziert sind, das Nil Gural, ein HST-Student im Labor, von Patienten in Thailand gesammelt hat. Für ihre Forschung schnitten Gural und andere den Mücken die Köpfe ab und entfernten ihre mit Parasiten gefüllten Speicheldrüsen. Dann fügen sie diese Parasiten einer Kultur von Leberzellen hinzu. Ihr Ziel ist es, den Verlauf der Infektion zu überwachen und insbesondere zu untersuchen, was passiert, wenn der Parasit ruhig wird, was normalerweise nach etwa drei Wochen der Fall ist. So versteckt sich Malaria in der Leber, erklärt Bhatia, und sie ist wahrscheinlich das größte Hindernis für die Ausrottung der Krankheit, sobald sie sich im Körper etabliert hat. Die Untersuchung der ruhenden Form des Parasiten war für die Forscher ebenfalls eine Herausforderung, da es so schwierig ist, Leberzellen außerhalb des Körpers am Leben zu erhalten. Seit 2009 untersucht Bhatias Gruppe jedoch an ihrem Modellsystem, in dem Leberzellen bis zu einem Monat überleben können, den Prozess, durch den der Parasit inaktiv wird. Letztendlich, so hofft Bhatia, wird diese Arbeit Aufschluss darüber geben, wie genau der ruhende Erreger bei Patienten wieder aktiviert wird. Sie hofft auch, dass es Forschern helfen wird, Medikamente zu testen, die darauf abzielen, den Parasiten vollständig zu vernichten.

An anderer Stelle im Labor zeugt eine Reihe von Geräten von der Breite des Forschungsprogramms von Bhatia. Es gibt einen 3-D-Drucker für das Prototyping, eine Anästhesiebucht für Kleintiere und einen magnetischen Roboter, der zum Schweben magnetischer Nanopartikel verwendet wird. Das ist Maggie, sagt sie und streichelt liebevoll den langen Roboterarm. Neben der Arbeit an der Leber untersucht Bhatias Gruppe, die am Koch-Institut für Integrative Krebsforschung angesiedelt ist, Möglichkeiten, Nanomaterialien zu Tumoren zu leiten, um Krebs abzubilden, zu diagnostizieren und schließlich zu behandeln. Diese Möglichkeit interessierte Bhatia schon früh in ihrer Karriere. Im Jahr 2000 begann sie mit dem Krebsforscher Erkki Ruoslahti von der University of California, Santa Barbara, zusammenzuarbeiten, der Peptide entwickelt hatte, die an die Marker binden, die Tumorblutgefäße produzieren. Diese Peptide können an die Oberflächen verschiedener Materialien gebunden werden, um sich an Tumoren festzusetzen. Bhatia und Ruoslahti arbeiteten auch eng mit dem Materialwissenschaftler Michael Sailor an der UCSD zusammen. In einem Projekt konzentrierte sich die Gruppe darauf, Kontrastmittel auf Tumore zu lenken, um Bildgebungstechnologien zu verbessern. Mit ihrer Technologie würden Materialien wie Nanopartikel aus Eisenoxid, das in der Magnetresonanztomographie verwendet wird, direkt zum Krebs gelangen und es einem Chirurgen ermöglichen, deutlicher zu sehen, ob beispielsweise ein Lymphknoten von einer Krankheit infiltriert wurde.

Bhatia hält 2015 auf der TEDMED einen Vortrag über Krebsdiagnostik.

Im Laufe der Jahre haben Bhatia, Sailor und Ruoslahti eine fruchtbare Zusammenarbeit fortgesetzt. Wir waren ein Drei-Wege-Team, sagt Sailor und fügt hinzu, dass er und Bhatia sich sofort verstanden und bei ihrem ersten Treffen Ende der 1990er-Jahre ein Dutzend möglicher Projekte ausgedacht haben. In neueren Arbeiten konzentrierte sich das Team darauf, Nanomaterialien zu metastasierenden Tumoren zu lenken. Sie führten Peptide ein, die von den Enzymen der Tumore geschnitten werden und ebenfalls Fluoreszenz erzeugen würden. Und während die ursprüngliche Absicht darin bestand, den Tumor für MRT-Scans hervorzuheben, bemerkten sie bald, dass die Blase jedes krebskranken Tieres fluoreszierte, sagt Bhatia. Wie sich herausstellte, erzeugte die Art und Weise, wie die Materialien mit den Enzymen interagierten, einen kleinen fluoreszierenden Biomarker, der in die Nieren gelangte und im Urin freigesetzt wurde. Wir hatten einen großen Aha-Moment, als uns klar wurde, dass wir das MRT-Gerät überhaupt nicht brauchen, sagt Bhatia. Stattdessen könnten sie den Urin einfach auf verräterische Biomarker für Krebs testen. In zusätzlicher Arbeit spielte das Team mit mehreren Möglichkeiten, wie diese Marker im Urin nachgewiesen werden können. Beispielsweise entwickelten sie einen papierbasierten Test, ähnlich dem für die Schwangerschaft verwendeten, der das Vorhandensein von Tumoren anzeigen könnte. Vor kurzem hat Bhatia ein Unternehmen namens Glympse Bio mitgegründet, das auf die Kommerzialisierung der Technologie abzielt. Letztendlich wäre das Ziel, Instrumente zur Erkennung von Krebs im Frühstadium zu entwickeln. Obwohl sie solche Tools als Traum bezeichnet und warnt, dass sie noch in weiter Ferne liegen, hofft sie, dass sie eines Tages organspezifische Tests enthalten könnten, analog zur Mammographie bei Brustkrebs oder der Darmspiegelung bei Dickdarmkrebs, die Krebs vor dem Strom erkennen würden Tests könnten.

Die meisten Projekte von Bhatia zur medizinischen Verwendung von Nanomaterialien beinhalteten die Injektion der Materialien in Tiere. Aber letztes Jahr fanden ihr Labor und ihre Mitarbeiter an der UCSD auch einen neuen Weg, um diese krebserkennenden Materialien bereitzustellen: in Bakterien, die in Joghurt verzehrt werden könnten . Als diese modifizierten Bakterien in den Körper der Tiere eindrangen, diesmal über den Magen-Darm-Trakt, machten sie sich erneut an Tumoren fest und schufen Biomarker, die im Urin nachgewiesen werden konnten. Dieser Ansatz funktioniert wahrscheinlich am besten bei Tumoren des Magen-Darm-Trakts, einschließlich des Dickdarms, da er genau dort liegt, sagt Bhatia. Es könnte auch gut für die Erkennung von Lebertumoren funktionieren, da Nährstoffe und Metaboliten dieses Organ relativ direkt erreichen. In einem anderen Projekt verwendet Bhatia modifizierte Bakterien, um Krebs zu behandeln, anstatt ihn einfach zu diagnostizieren. Dort besteht das Ziel darin, dass Bakterien sich auf Tumore konzentrieren und Moleküle liefern, die sie vollständig töten. Wir nennen das unser programmierbares probiotisches Projekt, sagt sie.

Bhatia, 47, hat eine beeindruckende Liste von Ehrungen und Auszeichnungen erhalten, darunter den Lemelson-MIT-Preis, das Packard Fellowship und den Heinz Award. Sie ist außerdem Mitglied der American Academy of Arts and Sciences und der National Academy of Engineering. Doch auch während ihrer Karriere ist sie sich der Herausforderungen bewusst, mit denen Wissenschaftlerinnen konfrontiert sind, und widmet viel Zeit der Unterstützung anderer. Als ich [Mitte der 1980er] bei Brown anfing, sahen meine beste Freundin und ich uns in unserem Erstsemester-Ingenieurskurs um und sahen 50 Prozent Männer und 50 Prozent Frauen und dachten: „Was soll der ganze Wirbel?“, sagt sie. Sie dachten, es sei nur eine Frage der Zeit, bis Frauen gut vertreten sein würden. Doch als sie ihren Abschluss machte, waren nur 16 Prozent der Ingenieure in ihrem Jahrgang Frauen.

Bhatia untersucht 2013 in ihrem Labor eine mikrofabrizierte Form, aus der Mikroleber für die Malariaarbeit hergestellt wurden.

Diese Abnutzung nennen Sozialwissenschaftler die undichte Pipeline. Und für Bhatia ist es seit langem eine Leidenschaft, Mädchen für Naturwissenschaften zu interessieren – und ein aktives Vorbild zu sein, um sie zu ermutigen, dabei zu bleiben. Sie nahm sich Zeit, um (mit Shah) mehrere Jahre lang die Wissenschaftsmesse an der Grundschule ihrer Töchter zu organisieren. Als Studentin half sie beim Start eines Programms namens Schlüssel zur Stärkung der Jugend , das Mädchen der Mittelschule jedes Jahr zum MIT bringt, um an Laborarbeiten teilzunehmen. Diese Erfahrung kann ihr Selbstvertrauen schon früh stärken, möglicherweise die Chancen erhöhen, dass sie sich für ein naturwissenschaftliches Studium entscheiden, und ihnen die Widerstandskraft verleihen, um in wissenschaftlichen Karrieren durchzuhalten. Sie versucht auch, sich öffentlich sichtbar zu machen, vor allem für junge Frauen. Meine natürliche Tendenz ist, im Labor sein und meine Arbeit machen zu wollen, aber ich habe das Gefühl, dass man kein Vorbild sein kann, wenn die Leute einen nicht sehen können, sagt sie. In Presseauftritten wirkt sie bodenständig und nahbar sowie wissenschaftlich seriös. EIN 2009 Neu Profil , zum Beispiel, zeigte ihren beiden Töchtern, wie sie mit ihr in der Küche wissenschaftliche Experimente durchführten, einen Einkaufsbummel für Spielzeug (aber keine Barbies) machten und morgens mit ihr und ihrem Mann ins Bett sprangen – ein seltener Einblick in das Privatleben eines leitenden Wissenschaftlers. Sie spricht über wöchentliche Verabredungen mit Shah. Und die College-Freundin Theresia Gouw (jetzt Risikokapitalgeberin) bestätigt, dass Bhatia engen Kontakt zu ihren Freunden hält; Ein jährliches Mädchenwochenende beinhaltet normalerweise Shopping und Spas. Ich versuche, ziemlich offen zu sein, wenn es darum geht, ein Leben zu haben, Kinder zu haben und eine lohnende Karriere zu haben, also werden sich Frauen hoffentlich dafür entscheiden wollen, sagt Bhatia.

Auch in ihrem Labor pflegt sie eine unterstützende intellektuelle Kameradschaft. Sie ist gut darin, ein Umfeld zu schaffen, in dem Menschen sich gegenseitig helfen und zusammenarbeiten wollen, sagt Doktorandin Gural. Bhatia fungiert auch als Beraterin der MIT Society of Women Engineers und setzt sich für Wissenschaftlerinnen sowohl am MIT als auch anderswo ein. Für mich ist es eine Pflicht, das Bewusstsein zu schärfen, sagt sie und nennt die unbewusste Voreingenommenheit gegenüber weiblichen Forschern bei der Einstellung, Beförderung und Redemöglichkeiten als ein Problem, dessen sich einige Wissenschaftler möglicherweise noch nicht bewusst sind. Bundesweit wird nur etwa ein Viertel der Doktortitel in Ingenieurwissenschaften von Frauen erworben, etwa 15 Prozent der Ingenieurfakultäten mit Tenure oder Tenure-Track sind weiblich, und nur ein winziger Bruchteil der Tech-Startups hat Gründerinnen. Die Leute sagen immer noch, es ist eine Frage der Zeit, und es wird besser, sagt sie. Aber ich bin ziemlich ungeduldig wegen der Steigung der Linie.

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