Gentherapie heilt Hämophilie

Anfang dieses Frühlings saß Bill Maurits in einem Wartezimmer in Philadelphia, bereit, eine Billion Viren durch eine Infusion in seinen Körper tropfen zu lassen. Ich dachte: ‚Ja, lass uns gehen. Ich kann es kaum erwarten“, sagt er.

Maurits hat Hämophilie B, was bedeutet, dass sein Körper nicht genug Faktor IX produziert, ein Protein, das Blut gerinnt. Er ist blutungsgefährdet und seine Gelenke sind von all den Prellungen geschädigt. Seit er 10 Jahre alt war, war er auf Injektionen von lächerlich teurem Ersatzprotein angewiesen. In letzter Zeit hat ihn sein linker Knöchel umgebracht.

Im April schloss sich Maurits, ein Ingenieurdesigner, einer Studie an, in der ihm Viren verabreicht wurden, die mit einer korrekten Version des Gens gepackt waren, das für Faktor IX kodiert. Heute auf dem Treffen der European Hematology Association in Kopenhagen hat das Unternehmen aus Philadelphia, das die Gentherapie-Studie durchgeführt hat, Funkentherapie , präsentiert Ergebnisse von vier Patienten, ihn eingeschlossen.



In allen vieren hat die Faktor-IX-Aktivität etwa 30 Prozent des Durchschnitts erreicht. Das reicht aus, um Blutungen zu verhindern, wenn Sie von einem Baseball getroffen werden oder sich den Knöchel verdrehen. Es hat auch gereicht, Maurits seit April ohne Faktor-IX-Ersatz auskommen zu lassen. Es gibt keine andere Erklärung als „Es hat funktioniert“, sagt Maurits.

Sicher, Gentherapie wurde schon früher versucht. Was anders ist, ist, dass die Therapie von Spark bisher bei jedem Versuch gut zu funktionieren scheint – eine Konsistenz, die sich früheren Bemühungen entzogen hat. Im Moment sieht es so aus, als wäre es so gut wie es nur geht, sagt Edward Tuddenham, ein Hämatologe am University College London, der eine konkurrierende Studie leitete und sich mit einigen Konkurrenten von Spark beriet.

Die Ergebnisse sind zufriedenstellende Nachrichten für Menschen wie Maurits sowie für Wissenschaftler, die seit drei Jahrzehnten darum kämpfen, die Gentherapie richtig hinzubekommen. Zwei Gentherapien für extrem seltene Erbkrankheiten sind in Europa zugelassen, darunter eine, die letzten Monat zur Behandlung schwerer Immunschwäche zugelassen wurde.

Aber Hämophilie könnte die große sein. Es betrifft etwa einen von 5.000 Männern (Frauen sind selten betroffen). Und es gibt bereits einen lukrativen 10-Milliarden-Dollar-Markt für Blutfaktorersatzprodukte pro Jahr. Die Heilung von Hämophilie wäre ein Signal an den Markt, dass die Gentherapie zur besten Zeit gekommen ist, sagt Eric Faulkner, der disruptive Medikamente bei Evidera, einem Beratungsunternehmen, untersucht.

Nur eine größere Studie wird mit Sicherheit zeigen, ob sich Sparks Behandlung bewährt. Das sind vier Fächer. Wir werden mehr brauchen, sagt Katherine High, die Hämatologin, Präsidentin und Gründerin von Spark. Wenn Sie das in 40 Fächern gesehen haben, dann vielleicht … na ja, es ist sehr spannend.

Spark hat Konkurrenz. UniQure und Baxalta testen beide Gentherapien für Hämophilie B. Und das Pharmaunternehmen BioMarin testet eine genetische Lösung für Hämophilie A, den häufigeren Typ; Es hat Ergebnisse bei acht Patienten gemeldet, und Tuddenham nennt sie genauso beeindruckend wie die von Spark.

Einige Wissenschaftler sagen, dass es noch zu früh ist, um Erfolge zu verkünden, da die Faktorwerte der Patienten immer noch unter dem Normalwert liegen. Ich würde nicht sagen, dass sie das Heilmittel gefunden haben, aber jetzt sieht es zum ersten Mal gut aus, sagt Federico Mingozzi, Gentherapeut am französischen Forschungsinstitut INSERM. Die wahre Innovation besteht darin, dass sie wirklich ein konsistentes Ergebnis erzielt haben. Das habe ich noch nicht gesehen.

Immunreaktion

Wenn die Gentherapie erfolgreich ist, halten Sie sich fest. Einmalige Heilmittel für verheerende Krankheiten könnten atemberaubende Preise von 1 Million US-Dollar pro Dosis erzielen, vielleicht sogar mehr. Aber es könnte sich lohnen und noch einiges mehr, sagt Mark Skinner, Anwalt und ehemaliger Präsident der World Federation of Hemophilia. Er sagt, dass sein schwerer Fall von Hämophilie bereits 750.000 Dollar pro Jahr an Medikamenten zur Behandlung kostet.

Bill Maurits und seine Familie besuchten die Niagarafälle zwei Monate nachdem seine Hämophilie mit Gentherapie behandelt worden war.

MIT Technology Review traf sich letzte Woche mit High in den Labors und Büros von Spark in Philadelphia, wo sie 30 Jahre Forschung beschrieb, die zu dem Medikament geführt haben. Es begann 1989, als High, damals Professor, dabei half, die Hundeversion von Faktor IX zu isolieren. Innerhalb eines Jahrzehnts, sagt sie, hat die Gentherapie konsequent Hunde geheilt – bisher mehr als 100.

Aber Versuche, Menschen zu behandeln, gerieten in Schwierigkeiten. Im Jahr 2006 zeigte High, dass die Gentherapie den Faktor IX bei menschlichen Patienten erhöhte. Aber die Wirkung wurde durch eine bei Hunden nie beobachtete Immunreaktion zunichte gemacht. Die korrigierten Zellen der Patienten wurden angegriffen, und die zunächst vielversprechenden Wirkungen ließen nach. Wir wussten nicht, was los war, sagt High.

Bis 2010 hatten Forscher des University College London und des St. Jude’s Hospital in Memphis unter der Leitung von Tuddenham aus Highs Versagen gelernt. Sie begannen, zeitlich gut abgestimmte Dosen von immunsuppressiven Medikamenten zu verwenden, um die Wirkung zu kontrollieren. Aber die Behandlung war nicht stark genug, selbst bei hohen Dosen. Fünf Patienten hatten am Ende etwa 5 Prozent der normalen Faktor-IX-Aktivität – eine Verbesserung, die noch immer nicht geheilt ist.

Spark wurde 2013 gegründet, als High ihre Gentherapie-Forschungsgruppe aus dem Children’s Hospital of Philadelphia ausgliederte. Inzwischen interessierten sich Pharmagiganten wieder für die Gentherapie, und 2014 stellte Pfizer, das Faktor-IX-Protein unter dem Handelsnamen BeneFix herstellt und vertreibt, das Recht gekauft die Behandlung von Spark zu kommerzialisieren, wenn sie zugelassen ist.

Laut High musste Spark einen Weg finden, Viren in einer Dosis zu verabreichen, die zu niedrig war, um das Immunsystem auszulösen, aber groß genug, um die Faktor-IX-Spiegel stark zu erhöhen.

Das Unternehmen begann mit der Umgestaltung eines Virus, um DNA direkt zur Leber zu transportieren, wo Faktor IX hergestellt wird. Ein ungewöhnlicher Fall in Italien sorgte für weiteren Schub. Ein gesunder junger Mann tauchte mit einem schweren Blutgerinnsel im Bein auf; Es stellte sich heraus, dass er eine Variante von Faktor IX hatte, die hyperaktiv war und 776 Prozent der normalen Gerinnung verursachte. Schlecht für ihn. Aber ein brillanter Zufall für das Team von High, das sich das hyperaktive Gen namens Padua-Variante zunutze machte, um stärkere Effekte zu erzielen.

In Sparks Labor zeigt High auf einen strahlend weißen Flur, der von Reinräumen gesäumt ist, in denen die Viruspartikel hergestellt werden. Aus der Nähe betrachtet sind sie wie biegsames Hundespielzeug geformt, das mit wackeligen Stacheln bedeckt ist. Spark kann Gene in sie einfügen. Infundiert in einen Patienten, eilen sie zu den Leberzellen und deponieren die neue DNA.

Ziellinie

Spark setzt auch Gentherapie ein eine Ursache für erbliche Erblindung behandeln , angeborene Lebersche Amaurose, für die es keine Behandlung gibt. Das Unternehmen wird noch in diesem Jahr die Zulassung für dieses Medikament beantragen und es möglicherweise zur ersten Gentherapie für eine Erbkrankheit machen, die in den USA auf den Markt kommt.

Aber Hämophilie könnte ein klarerer Sieg sein. Vorhandene Medikamente bieten einen offensichtlichen Standard, den es zu schlagen gilt. Und ein schneller, einfacher Blutgerinnungstest kann Ihnen leicht sagen, ob er funktioniert. Der beste Teil meines Tages ist es, Bill zu sagen, was sein Faktor ist, sagt Lindsey George, die Ärztin im Kinderkrankenhaus, die Maurits Sparks Medikament infundiert hat.

Ein Maß dafür, wie gut die Dinge laufen: Hoch sagt, dass die FDA besorgt ist, dass Patienten produzieren könnten zu viel Faktor IX. Das würde bedeuten, dass sie das gleiche Problem hätten wie der Mann aus Padua. Die Regulierungsbehörden wollen nicht, dass Sie über 100 Prozent gehen, sagt sie. Nach einem Jahrzehnt des Versuchs, überhaupt eine Wirkung zu erzielen, sagt sie, ist es erstaunlich zu glauben, dass Sie es zu gut machen könnten.

George sagt, dass ein großes Sternchen übrig bleibt: Etwa 40 Prozent der Hämophilen kann noch nicht geholfen werden. Das liegt daran, dass die Art des Virus, der in dieser Therapie verwendet wird, einem ähnlich ist, der Menschen auf natürliche Weise infiziert. Das Ergebnis: Viele Menschen haben virusfressende Antikörper im Blut, die Sparks Behandlung auf dem Weg zur Leber abfangen würden. Solche Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen. Es ist ein Hindernis, dies eine Behandlung von der Stange zu nennen, sagt George. High arbeitet an Ideen, um das Problem zu lösen, einschließlich der Freisetzung von Köderviren, um die Antikörper aufzusaugen.

Xavier Anguela, ein Spark-Wissenschaftler, sagt, wenn Unternehmen die Hämophilie besiegen, werden sie schnell mit der Arbeit an vielen anderen seltenen Krankheiten beginnen, die ebenfalls durch Hinzufügen von Genen zur Leber behandelt werden können – zum Beispiel seltene Enzymmängel wie Morbus Fabry. Es ist nur fair, dass Kathy zuerst die Ziellinie überquert, sagt Anguela. Aber für die Gentherapie ist Hämophilie noch nicht einmal die Ziellinie. Es ist nur der Anfang.

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