Neue Wege zur Steigerung des Gedächtnisses

Wissenschaftler entwickeln neue Wege, um die Genexpression im Gehirn selektiv zu steigern, in der Hoffnung, psychiatrische und neurologische Erkrankungen zu behandeln. Ein wachsender Fundus an Beweisen zeigt, dass Verbindungen, die auf diesen Mechanismus abzielen, das Lernen und das Gedächtnis bei Nagetieren verbessern können. Allerdings sind bestehende Medikamente, die nicht für diesen Zweck entwickelt wurden, relativ schwach und unselektiv, und ihre Langzeitsicherheit ist noch unklar.

Gedächtnisverstärker: Li-Huei Tsai, Neurowissenschaftlerin am MIT, entwickelt neue Wege zur gezielten Genexpression im Gehirn, in der Hoffnung, das Gedächtnis zu verbessern.

In den letzten Jahren haben Neurowissenschaftler begonnen, die Bedeutung der Epigenetik – molekularer Prozesse, die die Expression von Genen verändern, ohne die DNA zu verändern – im Gehirn und insbesondere im Gedächtnis zu erkennen. Einer der wichtigsten Regulatoren der Epigenetik ist eine Gruppe von Enzymen, die als Histondeacetylasen (HDACs) bekannt sind und die DNA dazu bringen, sich enger um benachbarte Proteine ​​zu winden, was letztendlich die Genexpression dämpft. Jüngste Studien haben gezeigt, dass bestehende Medikamente, die diese Enzyme hemmen, das Lernen sowohl bei normalen als auch bei kognitiv eingeschränkten Mäusen verbessern können.



Ich denke, die Implikationen für menschliche Krankheiten sind wirklich aufregend, sagt Li-Huei Tsai , ein Neurowissenschaftler am MIT. Im vergangenen Jahr zeigte Tsais Gruppe, dass die Gabe eines HDAC-Inhibitors an hirngeschädigte Mäuse es ihnen ermöglichte, verlorene Erinnerungen abzurufen.

EnVivo Pharma , ein Pharmaunternehmen mit Sitz in Watertown, MA, entwickelt HDAC-Hemmer, die stärker sind als bestehende und leicht ins Gehirn gelangen können. (Valproinsäure zum Beispiel, ein Medikament zur Behandlung von Epilepsie und bipolarer Störung, das derzeit auf Krebs getestet wird, ist ein relativ schwacher Inhibitor.) Laut den Ergebnissen einer Neurowissenschaft Konferenz Im vergangenen Monat konnte der führende HDAC-Inhibitor des Unternehmens sowohl das Kurz- als auch das Langzeitgedächtnis bei Mäusen verbessern. Das Unternehmen hofft, das Medikament im nächsten Jahr testen zu können, sagt Michael Ahlijanian, Vizepräsident für Forschung bei EnVivo.

Während Wissenschaftler noch nicht genau wissen, wie sich die epigenetische Regulation auf das Gedächtnis auswirkt, geht die Theorie davon aus, dass bestimmte Auslöser wie Bewegung, visuelle Stimulation oder Medikamente die DNA abwickeln und die Expression von Genen ermöglichen, die an der neuronalen Plastizität beteiligt sind. Diese Zunahme der Genexpression könnte die Entwicklung neuer neuronaler Verbindungen auslösen und wiederum die neuronalen Schaltkreise stärken, die der Gedächtnisbildung zugrunde liegen. Vielleicht nutzt unser Gehirn diese epigenetischen Mechanismen, um es uns zu ermöglichen, zu lernen und uns an Dinge zu erinnern, oder um genügend Plastizität bereitzustellen, damit wir lernen und uns anpassen können, sagt John Satterlee , Programmdirektor für Epigenetik am National Institute on Drug Abuse in Bethesda, MD.

Wir haben solide Beweise dafür, dass HDAC-Inhibitoren das Wachstum von Dendriten massiv fördern und die Synaptogenese [die Schaffung von Verbindungen zwischen Neuronen] erhöhen, sagt Tsai. Der Prozess kann das Gedächtnis stärken oder es Mäusen ermöglichen, durch Neuverdrahtung oder Reparatur beschädigter neuronaler Schaltkreise wieder auf verlorene Erinnerungen zuzugreifen. Wir glauben, dass die Erinnerungsspur noch da ist, aber das Tier kann sie aufgrund von Schäden an neuronalen Schaltkreisen nicht abrufen, fügt sie hinzu.

Die Sicherheit stärkerer HDAC-Inhibitoren, insbesondere solcher, die auf das Gehirn abzielen, ist noch nicht klar. Ein heute veröffentlichtes Papier in Neuron weist auf mögliche Probleme hin. Tsai und ihre Kollegen fanden heraus, dass die Hemmung eines bestimmten HDAC-Enzyms bei Nagetieren mit Symptomen der Alzheimer-Krankheit die Zellschädigung und den Zelltod erhöht und gleichzeitig die Konzentration der enzymgeschützten Neuronen erhöht.

Die Ergebnisse legen nahe, dass Wissenschaftler Verbindungen entwickeln müssen, die selektiv auf die verschiedenen HDAC-Enzyme wirken und möglicherweise einige hemmen und andere aktivieren. Über die spezifischen Funktionen der knapp 20 verschiedenen Enzyme ist derzeit noch wenig bekannt. Aber Tsai sagt, dass ihre Gruppe ein Enzym identifiziert hat, das spezifisch am Gedächtnis beteiligt zu sein scheint. Die Forscher entwickeln auch selektivere Verbindungen. Wir hoffen, in naher Zukunft etwas zu haben, bei dem wir uns wohl fühlen, wenn wir die Menschen bewerten, sagt Tsai.

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