Warum wir tun, was wir tun

Ein Großteil unserer Gesundheit und unseres Glücks wurzelt in unserem eigenen Verhalten: ob wir uns richtig bewegen und uns richtig ernähren, ob wir optimistische oder pessimistische Entscheidungen treffen, ob wir motiviert bleiben, unsere Ziele zu erreichen oder am Status Quo festhalten. Aber selbst die besten bewussten Absichten führen nicht immer zu dem von uns gewünschten Verhalten. Neurowissenschaftler beginnen zunehmend, die Gehirnaktivität zu erkennen und sogar zu manipulieren, die dafür verantwortlich ist, Gedanken und Gefühle in Handlungen umzuwandeln. Diese Arbeit eröffnet die verlockende Möglichkeit, dass wir präzisere Therapien für Erkrankungen wie Stimmungsstörungen und Angstzustände, zwanghaftes Verhalten und Sucht finden könnten.

Ann Graybiel

Institutsprofessorin Ann Graybiel, PhD ’71, steht an der Spitze dieser Forschung und hat einen Großteil ihrer Karriere im fünften Jahrzehnt dem Verständnis einer scheinbar bescheidenen Gruppe von Gehirnstrukturen gewidmet, die als Basalganglien bezeichnet werden. Einst nur dafür bekannt, Bewegungen zu kontrollieren, wird heute angenommen, dass diese Region tief im Gehirn eine grundlegende Rolle dabei spielt, wie wir lernen, Emotionen verarbeiten, Entscheidungen treffen und Gewohnheiten annehmen. Und dieser Umdenken ist nicht zuletzt auf die Forschungen in Graybiels Labor zurückzuführen.

Ihre Arbeit hat bereits Einblicke in Muster der Gehirnaktivität im Zusammenhang mit Bewegungsstörungen und psychiatrischen Erkrankungen gebracht. Jüngste Studien, in denen Licht verwendet wird, um beispielsweise einzelne Gehirnzellen zu steuern, zeigen, wie das Abschalten eines Teils dieser Aktivität die Bildung von Gewohnheiten oder pessimistische Entscheidungen kontrollieren kann. Obwohl diese als Optogenetik bezeichnete Technik noch immer nur ein Forschungswerkzeug ist, ist sie überzeugt, dass solche technologischen Fortschritte therapeutische Aussichten haben – und dass das Erlernen dieser tiefen Muster im Gehirn auch für alle wichtig sein wird, die sich fragen: Was treibt mich zu was? Ich mache?



Dies ist wirklich wichtig für das tägliche Leben, und es ist auf sozialer und gesellschaftlicher Ebene wirklich wichtig, sagt Graybiel, Forscher am McGovern Institute for Brain Research des MIT und Mitglied des Department of Brain and Cognitive Sciences. Wir Menschen müssen dieses Zeug über uns selbst verstehen.

Eine neue Gehirnarchitektur
Die Erforschung des Gehirns wurde lange Zeit durch die spärlichen Techniken, die zur Verfügung stehen, um große Fragen über die Natur von Gedanken, Erinnerungen und Entscheidungen zu beantworten, behindert. Heute erlebt das Feld eine Renaissance, die von Technologien angetrieben wird, die neue Möglichkeiten bieten, Kommunikationsmuster zwischen Zellen und Regionen des Gehirns zu untersuchen. Es führt zu einigen erstaunlichen Durchbrüchen bei der Fähigkeit, komplexe Verhaltensweisen zu manipulieren. Graybiels frühe grundlegende Erkenntnisse über die grundlegende Architektur des Gehirns waren unter anderem die Grundlage für diese Durchbrüche.

Graybiel wurde 1942 in Boston geboren, wuchs aber in Pensacola, Florida, auf, wo Neuntklässlerinnen ihrer Zeit Nähen, aber keine Naturwissenschaften studierten. Nach dem Internat in Washington D.C. studierte sie Chemie und Biologie in Harvard und wechselte ans MIT, dessen Psychologie-Abteilung unter der Leitung von Hans-Lukas Teuber ein Magnet für Pioniere der Neurowissenschaften war.

Bis dahin – in den späten 1960er Jahren – führten Wissenschaftler wegweisende Experimente durch, die begannen herauszufinden, wie die Systeme, die das Sehen und die Berührung steuern, im Gehirn organisiert sind. Es gab so wenige Techniken, um das Gehirn zu studieren, sagt Graybiel, aber es war eine sehr aufregende Zeit. Wissenschaftler begannen damit, elektrische Signale in den Gehirnzellen von Tieren zu messen, um die Organisation des Neocortex zu kartieren, der gefalteten äußeren Rinde des Gehirns, die der Sitz höherer Funktionen wie Wahrnehmung und bewusstes Denken ist.

Als sie zwei Jahre nach ihrer Promotion 1971 an die MIT-Fakultät kam, spezialisierte sich Graybiel auf das Studium der Anatomie des Gehirns. Für diese Aufgabe war sie durch ihre Ausbildung bei der großen Neuroanatomin Walle Nauta bestens gerüstet, die spezielle Färbemittel entwickelte, die auf menschliches oder tierisches Hirngewebe aufgetragen werden konnten, um die Verbindung von Hirnfasern nachzuvollziehen. Es war eine ästhetisch ansprechende Arbeit, sagt sie. Das Gehirn ist einfach sehr schön. Es muss nicht sein, aber es ist einfach außergewöhnlich schön.

Die meisten Färbemittel wurden entwickelt, um die physikalischen Eigenschaften von Zellen zu zeigen, aber Graybiel entwickelte neuartige Färbemittel, die die Positionen von Chemikalien, die Zellen zur Kommunikation verwenden, aufdecken und eine Karte der chemischen Aktivität erstellen.

Diese Strategie erwies sich als nützlich, um die Organisation des Gehirns aufzudecken. In einigen Bereichen war diese Organisation leicht zu erkennen: Der Neocortex war beispielsweise faszinierend, weil er eine Schichtkuchen aus genau geordneten Neuronen enthielt, die auf die Komplexität seiner Funktionen hindeuteten. Aber auch andere Regionen wirkten auf den ersten Blick chaotisch. Es ist einfach fabelhaft, sagt Graybiel über den Neocortex. Dann schaut man darunter und da ist dieser riesige Ball von Neuronen, die anscheinend nicht elegant organisiert sind; es sieht sehr bescheiden aus, aber es ist riesig. Dieser riesige Klumpen Hirngewebe war das Striatum, ein Teil der Basalganglien, der als ein primitiverer Bereich des Gehirns angesehen wurde.

Als sie jedoch ihre chemischen Färbemittel auf die scheinbar homogene Masse des Striatums auftrug, kam plötzlich ein Ordnungsprinzip ins Blickfeld. Die Zellen des Striatums waren in chemisch unterschiedliche Kompartimente angeordnet, die Graybiel als Striosomen bezeichnete. Diese Erkenntnis ergab einen neuen Weg, die Anatomie des Gehirns zu verstehen: durch Chemie statt durch die Form oder Ausrichtung von Zellen. Paul Glimcher, ein Neurobiologe an der New York University, der von ihrer Arbeit inspiriert wurde, bezeichnet Graybiels Erforschung der Struktur des Striatums als das letzte der heroischen neuroanatomischen Projekte in der klassischen Gehirnanatomie.

Ein Mosaik entziffern
Das Striatum erwies sich als viel interessanter, als die Leute dachten, und Graybiel hat ihre Karriere damit verbracht, es und die neuronalen Schaltkreise, für die es als Drehscheibe dient, zu verstehen. Als sie ihre Forschungen begann, war bekannt, dass das Striatum an Bewegungsstörungen wie der Parkinson-Krankheit beteiligt ist, die durch den Tod von Gehirnzellen verursacht wird, die diesen Teil des Gehirns mit Dopamin versorgen. Seitdem ist es mit einer faszinierenden Reihe von Gehirnfunktionen verbunden, darunter Motivation, Belohnung, Gewohnheitsbildung und Entscheidungsfindung.

Für Graybiel ist die Organisation, die sie im Striatum entdeckt hat, der Schlüssel zum Verständnis ihrer Funktionsweise. Wenn man sich das schönste Mosaik vorstellen könnte … so sei das Striatum, sagt sie, nur in 3D. Die Kacheln dieses Mosaiks sind chemisch unterschiedliche Striosomen. Einzelne Striosomen und ihre umgebenden Zellmatrizen scheinen separate Gruppen von Kacheln oder Modulen zu bilden, die mit verschiedenen Teilen des Gehirns verbunden sind.

Schliffbild

Es ist klar, dass das Striatum Informationsknotenpunkte enthält, die darüber liegende Bereiche im Neocortex mit darunter liegenden Regionen verbinden, die Emotionen und Stimmungen steuern. In den letzten Jahren hat das Labor von Graybiel wichtige Erkenntnisse gewonnen, die die Kommunikation zwischen diesen Regionen und die Rolle dieser Kommunikation bei der Bestimmung des Verhaltens beleuchten. Die modulare Architektur des Striatums ist ihrer Meinung nach eine ganz andere Art, Informationen zu organisieren als im geschichteten Kortex. Sie sieht es als Lerngerät: Es sammelt Informationen aus anderen Gehirnregionen, damit wir lernen können, schnell zu wählen, welche Verhaltensweisen wir ausführen und schließlich instinktiv handeln.

Einige Teile des Striatums sind am Lernen, Planen, Antizipieren von Belohnungen und Werturteilen darüber beteiligt, ob etwas positiv oder negativ ist. Andere Teile ermöglichen es uns, Gewohnheiten zu bilden. Diese scheinen eine andere Art von Gehirnfunktion zu beinhalten, bei der wir nicht aktiv antizipieren und urteilen, sondern automatisch ein zuvor erlerntes Skript spielen.

Studien in Graybiels Labor untersuchen diese beiden Prozesse und wie sie interagieren. Einer unter der Leitung des Forschers Ken-ichi Amemori untersuchte einen Bereich des Kortex, der mit dem Striatum zu kommunizieren scheint und mit Angstzuständen und Depressionen in Verbindung gebracht wird. Wenn Tiere einer Aufgabe gegenüberstanden, die eine Kombination aus negativen und positiven Ergebnissen hervorbrachte (ein nerviger Luftstoß und eine Futterbelohnung), führte die Stimulation dieses Bereichs dazu, dass sie das negative Ergebnis eher vermieden, selbst wenn dies bedeutete, dass die Belohnung verpasst wurde, was eine Tendenz widerspiegelt pessimistische Entscheidungen zu treffen. Diese Tendenz konnten die Forscher mit einem Anti-Angst-Medikament blockieren. Amemoris Forschung schlägt vor, dass ein unabhängiger Kreislauf des Gehirns diese pessimistische Entscheidungsfindung steuert, und untersucht nun einen anderen Kreislauf, der Entscheidungen kontrollieren kann, die auf der Annahme eines positiven Ergebnisses getroffen werden, und stellt die konventionelle Ansicht in Frage, dass die Bewertung von Kosten und Nutzen ein einziger einheitlicher Prozess ist.

Graybiel glaubt, dass solche Ergebnisse Gehirnschaltkreise identifizieren könnten, die hochemotionale Entscheidungen treffen, die von Urteilen darüber abhängen, ob ein Ergebnis gut oder schlecht sein wird. Viele unserer emotionalen Leben sind sehr reich, aber wir müssen Entscheidungen treffen, die manchmal „in deinem Bauch spüren“-Entscheidungen sind, sagt sie. Mit anderen Worten, die komplexen Emotionen und Wahrnehmungen müssen zu einem einfachen Ja oder Nein verschmelzen. Sie möchte verstehen, was diese Entscheidungsfindung motiviert und warum diese emotionale Bewertung bei bestimmten psychiatrischen Erkrankungen schief geht.

Andere lernen enthüllte die Rolle, die Dopamin bei der Vorhersage spielt, wie weit wir von weit entfernten Belohnungen entfernt sind. Bei der Untersuchung von Ratten, die ein Labyrinth führten, stellte der Doktorand Mark Howe, PhD ’13, fest, dass die im Striatum freigesetzte Dopaminmenge langsam anstieg, wenn sich die Ratten ihrem Ziel näherten. Diese Dopaminrampen waren steiler, wenn eine größere Belohnung erwartet wurde oder das Ziel weiter weg war; sie können dazu beitragen, die Motivation zum Erreichen eines Ziels aufrechtzuerhalten.

Von Entscheidungen zu Gewohnheiten
Ziele, Motivationen und Werte helfen uns bei der Auswahl von Verhaltensweisen, aber gewohnheitsmäßige Verhaltensweisen sind grundlegend anders. Die ersten paar Male, wenn eine Person eine Zigarette raucht, sagt Graybiel, ist alles sehr willentlich – sie probieren es aus. Aber wenn es zur Gewohnheit wird, wird jeder Schritt des Rauchens – das Herausziehen der Zigarette aus der Packung, das Anzünden und das Einatmen – tief verwurzelt. Auch wenn man wirklich nicht will, ist es schwer, es nicht zu tun, sagt sie.

Das gleiche Phänomen tritt bei Labortieren auf. Ihr Team trainiert Ratten, ein einfaches T-förmiges Labyrinth zu laufen, und belohnt sie, wenn sie als Reaktion auf einen von zwei hörbaren Tönen nach rechts oder links abbiegen. Irgendwann wird die Aktivität zur Gewohnheit: Die Ratten biegen weiter nach rechts oder links ab, auch wenn die Belohnung weggenommen oder unangenehm wird (der Schokoladengenuss, der sie normalerweise begrüßt, ist mit einer schlecht schmeckenden Chemikalie versetzt). Wenn Ratten das Labyrinth zum ersten Mal lernen, feuern Neuronen im Striatum während des gesamten Laufs. Aber wenn die Route zur Gewohnheit wird, ändert sich das Muster, wobei die neuronale Aktivität hauptsächlich zu Beginn und am Ende der Aufgabe anstieg. Dies schlägt vor dass Gewohnheiten verknüpfte Verhaltenssequenzen sind, die als leicht zugängliche Blöcke gespeichert sind, die ausgeführt werden können, ohne jeden Schritt durchdenken zu müssen.

Graybiels Labor war auch an der Spitze der Forschung, die Optogenetik verwendet, um komplexe Verhaltensweisen zu untersuchen. Mit dieser Technik können Wissenschaftler bei frei beweglichen Tieren Teile des Gehirns durch Lichteinwirkung präzise abschalten oder stimulieren und so neue Möglichkeiten der Verhaltensforschung eröffnen. Als Postdoc leitete Kyle Smith, der jetzt Assistenzprofessor am Dartmouth College ist, Forschungen, die zeigten, dass er bei Ratten die Gewohnheit des Labyrinthlaufs durchbrechen könnte, wenn er einen Teil des Gehirns ausschaltet, der als infralimbischer Kortex bezeichnet wird – einer der Bereiche von der Kortex, der mit dem Striatum spricht – während die Ratten rannten. Der lernen legt nahe, dass selbst die automatisiertesten Aufgaben unter der unmittelbaren Kontrolle von Entscheidungszentren im Gehirn stehen. Ein neueres lernen von Smith und Graybiel fanden heraus, dass das Abschalten des infralimbischen Kortex die Ratten daran hindern kann, eine Gewohnheit anzunehmen.

ZU lernen die Graybiel und Kollegen letztes Jahr in Science veröffentlichten, befasst sich mit der negativen Seite der Gewohnheitsbildung: zwanghaftem Verhalten. Ein Team unter der Leitung von Postdoc Eric Burguière untersuchte ein Tiermodell einer Zwangsstörung mit Mäusen, denen ein Gen fehlt, das an der Zellkommunikation im Striatum beteiligt ist. Indem sie wiederholt einem Ton mit einem Wassertropfen im Gesicht folgten, wodurch sich die Mäuse reflexartig putzten, konditionierten sie die Mäuse, sich jedes Mal zu putzen, wenn sie den Ton hörten. Sowohl die künstlichen Mäuse als auch die normalen Mäuse nahmen die Angewohnheit an, sich nach dem Ton zu putzen, aber die normalen Mäuse lernten zu warten, bis der Wassertropfen tatsächlich traf, während die zwanghaften Mäuse sich pflegten, sobald sie es hörten. Als die Forscher Optogenetik verwendeten, um lichtempfindliche Zellen im Kortex, die mit dem Striatum kommunizieren, zum Schweigen zu bringen, hörten die OCD-Mäuse auf, sich zwanghaft zu pflegen und sparten ihre Bemühungen, bis der Wassertropfen sie berührte.

Jetzt, sagt Graybiel, wollen wir wissen, was diesen Prozess der Wiederholung einleitet. Sie glaubt, dass es möglich sein wird, neue Wege zur Behandlung von Störungen in diesen Gehirnsystemen zu entwickeln. Beispielsweise könnten derzeit für die tiefe Hirnstimulation verwendete Geräte verfeinert und mit Geräten kombiniert werden, die Medikamente freisetzen, oder ein Ansatz wie die Optogenetik könnte verwendet werden, um bestimmte Gehirnschaltkreise sicher zu modulieren.

Eine ehrgeizige Agenda
Graybiel hat die höchsten Auszeichnungen der Wissenschaft erhalten – darunter die National Medal of Science 2001, den höchsten Wissenschafts- und Technologiepreis des Landes – und den Kavli-Preis 2012 für Neurowissenschaften. Im Jahr 2002 wurde ihr der James R. Killian Faculty Achievement Award des MIT verliehen, der außergewöhnliche berufliche Leistungen von Fakultätsmitgliedern anerkennt. Sie wurde auch für ihre Parkinson-Forschung ausgezeichnet; unter anderem wurde sie 2006 von der National Parkinson Foundation zur Harold S. Diamond Professorin ernannt.

Jahrzehnte nach ihren bahnbrechenden Entdeckungen über die Anatomie des Gehirns befindet sie sich nun an der Spitze der Forschung, die Gehirnaktivität mit Verhalten in Verbindung bringt. Sie hat Mitarbeiter wie Karl Deisseroth, einen Bioingenieur der Stanford University, der Pionierarbeit in der Optogenetik geleistet hat, gesucht, um neue Werkzeuge zu beherrschen. Deisseroth sagt, dass ihre Studien mit Optogenetik zur Untersuchung von Verhalten wegweisend sind und dazu beitragen, das Feld zu definieren.

Die meisten Labore sind auf eine begrenzte Anzahl von Techniken spezialisiert – einige verwenden Molekularbiologie und Genetik, einige verwenden Bildgebung, einige analysieren Gehirnwellen, andere zeichnen elektrische Signale im Gehirn auf. Graybiel und ihre Kollegen haben dies alles getan, während sie ein außergewöhnlich vielfältiges Spektrum an Forschungsprojekten verfolgen. Sie erfindet sich immer wieder neu, sagt Glimcher von der NYU. Ihr Ausflug in die Tierphysiologie, die Gehirnaktivität mit bestimmten Verhaltensweisen verknüpft, sei für jemanden in der Mitte der Karriere außerordentlich ehrgeizig, sagt er; Es ist eine bittere Disziplin, die es erfordert, Tiere zu halten und sie für komplexe Aufgaben zu trainieren, hochsensible elektrische Aufzeichnungsgeräte zu entwickeln und Datenberge zu analysieren. Aber Graybiel, fügt er lachend hinzu, sei eben kein normaler Mensch.

Graybiels Ehrgeiz ist eine treibende Kraft in ihrem großen und aktiven Labor, aber sie ist auch für ihre bodenständige Herzlichkeit bekannt. Glimcher erinnert sich an das erste Mal, als er mit Graybiel und mehreren anderen Schwergewichten in einem Konferenzprogramm für Neurowissenschaften als gleichwertig aufgeführt wurde, obwohl er jünger war und sich ein bisschen wie eine Aufwärmband fühlte. Die anderen Redner, sagt er, waren zurückhaltend, aber sie legte ihm die Hand auf den Arm und sagte, ich liebe deine Papiere einfach. Lass uns beim Mittagessen zusammensitzen und über Neurowissenschaften sprechen.

Während ihre früheren Arbeiten zur Erforschung der Schönheit und Logik der Anatomie des Gehirns zufriedenstellend waren, reizt sie am meisten die Aussicht, Menschen tatsächlich zu helfen. (Diese Art von Arbeit scheint in ihrer Familie zu liegen: Ihr Vater war sowohl Kardiologe als auch Forschungswissenschaftler, und ihr Bruder ist auch Arzt.) Letztendlich sind wir sehr, sehr hoffnungsvoll, dass diese Art von Ergebnissen ankommt einen ziemlich direkten hilfreichen Einfluss auf die Klinik auszuüben, sagt sie. EIN Zusammenarbeit zwischen ihrem Labor und Forschern in Neuseeland und Japan zum Beispiel in einer postmortalen Studie festgestellt, dass die Gehirne von Menschen mit Huntington-Krankheit, die an affektiven Störungen litten, eine ungewöhnlich schwere Degeneration ihrer Striosomen aufweisen, was auf einen direkten Zusammenhang zwischen diesen Strukturen und der Stimmungsregulation hindeutet. . Und das Entwirren der verschiedenen Schritte der Gewohnheitsbildung könnte zu neuen Wegen zur Behandlung von Zwangsstörungen oder den zwanghaften Verhaltensweisen führen, die manchmal mit Autismus einhergehen.

Obwohl sie sich auf mehr als ihren Lorbeeren ausruhen kann, neigt Graybiel eher dazu, nach vorne zu schauen. Einen Teil meiner Zeit denke ich darüber nach, was wir jetzt tun, aber einen Teil meiner Zeit denke ich: ‚Oh, das könnten wir machen‘, sagt sie. Ich habe das Gefühl, dass wir gerade erst loslegen.

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